微生物来源的免疫调节剂基本概念.ppt

微生物产生的其他生理活性物质 20 世纪60 年代初,Umezawa 提出了酶抑制剂的概念 认为微生物有机体内酶及其抑制剂是共存的 导致了许多新的筛选模型与方法的建立，开创了从微生物代谢产物中寻找其他生理活性物质的新时代 微生物来源的免疫调节剂 基本概念 免疫反应（immunoreaction）：机体免疫系统对抗原性异物所做出的应答，是机体排除外来物质的重要防御机制，也是防止自身细胞变异而致病的重要自稳机制,亦称免疫应答。 免疫调节：指在免疫反应中，各种免疫细胞及其亚群间，细胞与各种细胞因子间存在着的刺激与抑制，或正相与负相两方面作用构成的互相制约的调节网络，完成对抗原的识别和反应 免疫疗法（immunotherapy）:通过影响机体免疫功能，达到预防和治疗疾病目的，或称免疫治疗 免疫增强治疗（immunopotentiate therapy） 免疫增强剂（immunopotentiator） 免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy） 免疫抑制剂（immunosuppressant） 免疫调节剂（immunomodulator） 一、免疫反应及其调节 参与免疫反应的细胞主要有：APC 、T淋巴细胞、 B淋巴细胞 APC的作用 T细胞按功能分为Th、Ts和 Tc （CTL） B细胞产生抗体，是免疫反应的效应细胞 免疫细胞间的调节作用：T- Mφ ，T-B， Th - Ts ， Ts - Tc ，其中Th 、 Ts 在免疫调节中起关键作用 细胞因子的免疫调节：免疫细胞释放的可溶性因子也参与免疫反应的调节，这些因子包括IFN 、IL、CSF 二、微生物来源的免疫抑制剂 移植的种类： 自体移植 同种同基因移植 同种异基因移植 异种移植 移植排斥反应的类型 超急性排斥 急性排斥 急性体液性排斥 急性细胞性排斥 慢性排斥 自身免疫性疾病：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态 免疫抑制治疗始于1959年，分四个阶段： 利用全身X－ray照射和细胞毒药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤）杀伤体内迅速分裂的细胞 采用选择性的药物（如类固醇、激素）和全身淋巴组织照射以消除免疫活性细胞 选择性作用于免疫活性细胞的亚群，代表药物CyA、抗淋巴细胞单克隆抗体 在同种移植反应中诱导对外来抗原的耐受性 免疫抑制剂的分类 根据药理作用分类： 激素类免疫抑制剂：糖皮质激素 DNA或RNA合成抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酸、咪唑立宾 细胞因子合成抑制剂：环孢菌素A、他克莫司 细胞因子作用抑制剂：西罗莫司、来氟米特、胍立莫司、SKF105685、MNA 生物学免疫抑制剂：抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单抗－CD3、达克力莫、巴斯力莫、抗白细胞介素-α受体抗体 中药及其有效成分：冬虫夏草、雷公藤多甙 根据制备来源分类： 微生物发酵产物：环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、咪唑立宾 全合成类：激素类、硫唑嘌呤、来氟米特、布列奎钠 半合成类：麦考酚酸、SDZIMM125、脱氧精胍菌素 生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、单克隆抗体 根据应用先后分类： 第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白为代表－非特异性、广泛免疫抑制 第2代：以环孢菌素A、他克莫司为代表－对T细胞的相对特异性 第3代：以单克隆抗体、西罗莫司、麦考酚酸为代表－作用于抗原呈递和分子间相互作用 第4代：以抗白细胞介素-α受体单克隆抗体、FTY20为代表－针对改变细胞因子环境 70年代末，真菌产物环孢菌素A（cyclosporin A,CsA）的发现及其在抗移植排斥反应中的应用揭开了从微生物产物中寻找新型免疫抑制剂的序幕 来源菌：真菌、链霉菌为主、稀有放线菌、细菌也可 结构分类：大环内酯类、杂环类、肽类、芳香族类（康乐霉素C） 几种重要的免疫抑制剂 1.环孢素Ａ(CsA，商品名新山地明) 1969-1970年瑞士山道士公司在巴塞尔微生物研究所进行抗真菌药物筛选时,从美国和挪威土壤中分离到两种不完全真菌即光泽柱孢菌和多孔木霉(后正名为雪白白僵菌)产生窄谱抗真菌抗生素即环孢素。 1974年进行动物体内免疫抑制活性研究 1978年首次应用于临床肾移植实验 1980年实现CsA全合成 1983年FDA批准用于临床器官移植 化学性质： 是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组成环聚肽免疫抑制剂。 氨基酸序列变异大，尤其是在2位 除CsA外，其天然的同系物有30多种 中性十一环肽化合物 作用机制： 抑制T细胞活化过程中IL-2 基因