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磷霉素 O OH H3C P O OH 药效基团 药动基团 -磷酸基 磷酸基有助于药物分子向细胞内转移。此外，引入糖基可增加水溶性，提高选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。 具有致突变或致癌作用的毒性基团 取代基变化与生物活性的关系 甲基的引入对化合物离解度和溶解度的影响 R* O O N S NH N R H2N 药物 R* R pKa 离解度/% 溶解度/% 磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5 磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3 磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4 烷基中甲基最特殊，一般分子中 引入甲基增加脂溶性。然而有些 时候，分子中引入甲基，可改变 疏水性，最终导致水溶性增加。 异丙基、环丙基的电性对活性影 响较小，苯环上引入叔丁基，由 于疏水性增加改变了吸收的性质。 2，6-二甲基苯胺的酰胺类似物的局部麻醉作用持续时间 CH3 O NH N CH3 R R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9 麻醉持续时间/min 11 23 34 49 93 甲基化对组胺的药理作用影响 很大，2-甲基组胺对H1受体的 作用是组胺的17%，对H2几乎 没有作用，4-甲基对H1受体的 作用是组胺的0.2%，对H2受体 的作用为组胺的50%，不同位 置的甲基取代，可改变其选择 性。 可乐定 可乐定类似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg 在药物中经常被引进的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶 性、吸电子性、代谢阻碍作用以及位阻效应，因此在芳香环中氯 原子的引进位置对于活性的影响很大。 Cl Cl 药物设计学 第二节 分子药理学基础 知识要点 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系 熟悉信号转导过程及相关内容 摘 要 信号转导与疾病机理研究 药物与受体作用的化学本质 药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型 药物生物活性与化学结构的关系 药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性 信号转导 信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号途径， 即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。 受体 信号转导分子 信号转导分子分类 生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸 物理信号 光、电、磁 化学信号 第一信使---内源活性物质 第二信使 电的刺激 内源活性物质 内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激素等。 从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。 以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质： （1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的识别过程。 如 新房利钠肽（ANP） （2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤