医学讲解44药物化学第九章.pptVIP

按作用部位分 全身感染用磺胺 磺胺异噁唑? 肠道磺胺 酞磺胺噻唑? 局部感染用药 磺胺醋酰钠? 按化学结构分 N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1，N4-取代磺胺 抗菌增效剂 甲氧苄啶(Trimethoprim) ★ 甲氧苄氨嘧啶 ★ TMP ★ 磺胺增效剂 也是磺胺伴侣 【结构和化学名】 5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺 1 2 3 4 5 6 【发现】 5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物 对二氢叶酸还原酶的抑制作用 对G+和G-具有广泛的抑制作用 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 –使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 –影响辅酶F的形成 –从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制 【作用机制】 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 双重阻断 增效机制 使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使细菌的耐药性减少。 ■ 抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱60000至100000倍 ■ 人和动物的影响很小 ■ 毒性较弱 【选择性】 【代谢】 ☆ 口服几乎完全迅速吸收 ☆ 分布于全身组织和体液 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的 浓度，多高于血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2 -可通过胎盘，和进入乳汁 ☆ T1/2为8~12小时 【应用】 与磺胺药物联合应用，治疗呼吸道感染、 尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症。 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与抗生素（四环素、庆大霉素）合用， 增强抗菌作用 单用易引起细菌的耐药性 同类药物 甲氧苄啶的合成 第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid） 具新结构类型的抗菌药 从1962年—1978年合成十多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美 简介 发展 第一代： 代表药：萘啶酸、吡咯酸 仅对大多数G-有抗菌活性 氯喹 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸 萘啶酸 吡咯酸 1,4-二氢 -4-氧代 -吡啶-3-羧酸 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。 第二代: 代表药物：吡哌酸、西诺沙星 使整个分子的碱性和水溶性增加 发展 哌嗪基与细菌DNA螺旋酶 B亚基之间相互作用，增 强了该酶的亲和力，活性增强 第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。 化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟 1980年，Kyorin公司的研究员将吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。 第三代： 代表药：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等 发展 诺氟沙星　 Norfloxacin 氟哌酸 1-乙基-6-氟-1，4-二氢- 4-氧代- 7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 哌嗪基 氟原子 乙基取代 【结构特点】 4-氧代-3-羧基结构 1,4-二氢吡啶酮酸 【发现】 ——先导化合物 1962年发现萘啶酸 -具有新的结构类型的抗菌药 用合成方法比用发酵法制备 抗生素的价廉 定量构效关系(QSAR) 用数学函数式表示同类药物 的结构变化引起的活性变化 y-生物活性参数 x-结构参数 第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic agents 化学治疗（Chemotherapy) 用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗） 用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染， 寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等 化学治疗药 人类最大的灾难 战争