[医学]第十三章 新药设计与开发.ppt

第十三章　新药设计与开发 Drug Design and Discovery 第一节　药物作用的生物学基础 Biological Basis for Drug Action 药物分类 根据分子水平上的作用方式 非特异性结构药物: 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 特异性结构药物: 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关 区别的本质 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合 一、药物作用的生物靶点 与药物结合的受体生物大分子 现通称为药物作用的生物靶点 靶点的种类 受体 酶 离子通道 核酸 二、药物作用的体内过程 动力学时相：药物到达作用部位的浓度 药效学时相：药物与生物靶点的特异性结合 药物的动力学时相 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关 药物的药效学时相 依赖于药物的特定的化学结构 空间互补性 结合点的化学键合 三、药物一受体作用的化学本质 共价键 非共价键 离子键 范德华力 疏水结合 氢键 电荷转移物 氢键 具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键 氢键的键能约为共价键的1/10 常存在数量众多的氢键 对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大 范德华力 在分子充分接近时产生 苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力 四、药物立体结构对药效的影响 几何异构 光学异构 1、几何异构 产生 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异 2、光学异构 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质 但其生理活性则有不同的情况 1）药理活性相同 在有些药物中，光学异构体的药理作用相同 （S）和（R）氯喹具有相同的抗疟活性 2）作用相同，强度不同 D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体 强 800倍 D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-体 强 12~20倍 三点与受体结合 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求 通过三点与受体结合 肾上腺素与受体结合示意图 D-（-）肾上腺素与受体 三点结合 1）氨基 2）苯环及其二个酚羟基 3）侧键上的醇羟基 L-异构体 只能 有两点结合 3）一个有活性，一个无活性 氯霉素1R2R（—） 4）相反的活性 扎考必利 （R）体为5-HT3受体的 拮抗剂 （S）体为5-HT3受体的 激动剂 依托唑啉 （-）-具有 利尿作用 （+）- 有抗利尿作用 主要学习内容 1、药物分类 2、药物作用的体内过程 3、药物立体结构对药效的影响 4、药物一受体作用的化学本质 共价键、氢键 第二节 新药开发的基本途径与方法 the Approach and Methods in Drug Research 新药研究的现状 现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓 随着药物数量的增加 对治疗要求的提高 新药开发的两阶段 先导化合物的发现（Lead Generation） 先导化合物优化（Lead Optimization） 两者相辅相成 先导化合物 有独特结构的 具有一定活性的化合物 是现代新药研究的出发点 一、先导化合物的发现 1、从天然资源得到先导化合物 2、以现有的药物作为先导物 3、用活性内源性物质作先导化合物 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 植物成份作先导 从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 结构优化 蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 微生物资源 可得新药和供研究用的先导化合物 得到抗感染药物以外的新药 抗感染药物 用对b-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同b-内酰胺酶作区别实验 得强力抑制b-内酰胺酶活性的药物 2、以现有的药物作为先导物 （1