[工学]第六章 紫杉醇生产工艺.pptVIP

投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下反应8－12 h。 保持反应体系的单一性，防止其它具有较强酸性或亲电性试剂的介入。 反应所需的各种试剂都要经过严格的处理，除去其中所含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。 5、硅化四元环的制备 紫杉醇生产工艺 工艺质控 投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为 2:1 :2。室温下反应8~12 h。 必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。 必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物质。 反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。 6、对接四元环的制备 紫杉醇生产工艺 工艺质控 巴卡亭III的保护：选择性保护母环7-OH、10-OH，使侧链与13-OH反应，合成过程关键步骤。 三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物。 投料配比及反应时间有很大的影响：巴卡亭III与三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物。投料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭III未反应。投料配比为1:40，反应时间60 h，巴卡亭III完全转化为产物7-三乙基硅巴卡亭III。 6.3.2 母环原料保护的质量控制 紫杉醇生产工艺 工艺质控 2′-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制备： 该反应对水和氧极其敏感，在惰性气体保护下进行，严格无水无氧操作。 反应原料和溶剂要经严格的无水处理。四氢呋喃容易吸水，四元环溶于四氢呋喃时也必须在惰性气体保护下进行操作。 正丁基锂用量很关键。近3倍量时破坏四元环。 温度控制很关键，低于-45℃不能反应。但亦不能过高，温度高于-20℃时母环降解。 6.3.4 紫杉醇的制备的质量控制 紫杉醇生产工艺 工艺质控 在后处理时，有机相应迅速处理，严格控制蒸除溶剂过程中温度，高温会导致紫杉醇降解，极大地影响产品的收率。 用柱层析和重结晶方法进行纯化。柱层析中常用硅胶做层析材料，用二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等溶剂组成洗脱液进行梯度洗脱。 二次柱层析，或用重结晶方法进一步提高产品纯度，直至达到药用标准。 6.3. 4紫杉醇制备的质量控制原理 紫杉醇生产工艺 工艺质控 小结 紫杉醇与多烯紫杉醇的结构特点：手性与活性的关系 紫杉醇半合成制备原理：工艺路线的设计与制备策略，侧链制备、母环保护、对接反应机理 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制：关键工艺和控制要点 紫杉醇生产工艺 小 结 思考题 6-1 紫杉醇与多烯紫杉醇的化学结构有何特征？ 6-2 紫杉醇半合成路线的基本策略是什么？与生物合成、化学全合成路线进行比对分析。 6-3 紫杉醇有几个手性中心?在半合成过程中是如何实现的？ 紫杉醇生产工艺 思考题 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 制药工艺学 王 娟化工学院制药教研室  第一篇 化学制药工艺 第二章 化学制药工艺路线的设计与选择 第三章 化学制药的工艺研究 第四章 手性制药技术 第五章 氯霉素生产工艺 第六章 紫杉醇生产工艺 第七章 头孢氨苄生产工艺 第八章 氢化可的松生产工艺 6.1 紫杉醇概述 6.2 紫杉醇半合成制备原理 6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制 第六章 紫杉醇生产工艺 紫杉醇生产工艺 6.1.1 紫杉醇药物 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究 6. 1 紫杉醇概述 紫杉醇生产工艺 概述 抗癌药物需求: 全球每年: 因癌症死亡的有600余万 另有新诊断的癌症患者约1000余万 估计现有癌症患者约4000万 中国每年： 年死亡130万人 新诊癌症患者约160万人 现存癌症患者总数600万人以上 紫杉醇生产工艺 概述  紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，抑制微管解聚，抑制有丝分裂，使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期,癌细胞死亡。　　 紫杉醇作用机理明确: 紫杉醇生产工艺 概述 6. 1.1 紫杉醇类药物 紫杉醇生产工艺 概述 临床应用 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种药的治 疗效果（25%-30%） 2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31% 3) 对晚期卵巢癌有效率达30% 4) 胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%。 6. 1.1 紫杉醇类药物 三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链 紫杉醇生产工艺 概述 紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质 分子式C47H51NO14 分子量853.92 11个手性中心 OH (CH3)3O 难溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈。 6.1.1 紫杉醇药物 6.1