第三章-药物作用的分子药理学基础.pptVIP

第三章 药物作用的分子药理学基础 第一节 药物-受体相互作用的化学本质 目录 一、受体发展史 二、受体概念 三、受体分类 四、受体特性 五、受体模型 六、受体调节 一、受体发展史 1878年Langley 提出药物通过作用于生物体内接受物质或感受物质而起效的，这种接受物质有识别专一配体的能力。 1913年Ehrlich提出侧链理论，认为细胞有许多侧链，某些亲毒基团与毒素结合而发挥抗毒作用。把这些侧链称“受体”。 1914年Dale进一步将乙酰胆碱受体分为两类。（毒蕈碱样和烟碱样）。 20世纪20年代末Clark发现ACh只与膜表面很少一部分受体起作用，且药效与ACh进入细胞的量无直接关系且药物与膜作用可逆的。 1948年Ahlguist提出受体亚型效应：同一药物作用同一型受体表现不同生物学活性（如儿茶酚胺受体分为alpha和beta两型）。 1972年Sutherland创立“第二信使”学说。神经递质、激素为第一信使。 20世纪70年代用放射性 配体结合法获得高放射比活 性配体，用于探讨相应受体。 二、受体概念 受体：细胞表面或细胞内的一种天然蛋白质，少数为糖脂。 （1）可识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合 （2）激活或启动一系列生物学反应（级联放大） （3）最后导致该信号物质特定的生物效应。 配体 多数为蛋白质，少数为糖脂。 要求：(1)与受体结合且无其他功能，如酶的活性 (2)不产生有用产物 (3)不直接诱导任何细胞活性 (4)惟一功能是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素 按效应分类： 激动剂：与受体结合后产生效应 拮抗剂：不产生效应且妨碍激动剂与受体结合 按类型激动剂和拮抗剂各分两型 I型激动剂：内源性配体结合于受体同一部位产生内源性配体同样的信号类型，作用强度相当或大于内源性配体。 II型激动剂：结合不同部位，本身不产生信号或与内源性配体同时结合受体时信号加强—别构调节剂。 I型拮抗剂：与激动剂结合受体同一部位，减弱或阻断内源性配体产生的信号。 II型拮抗剂：结合不同部位，本身不产生信号或与内源性配体同时结合受体时减弱或阻断信号—别构负调节剂。 受点：配体与受体大分子结合的小部分位点。 效应器：配体受体结合后引起机体产生生物效应的特定结构。 三、受体分类 （一）根据分部部位分： 细胞膜受体：分布在细胞膜外表面，产生效应快；如胆碱受体、肾上腺素受体等。 细胞内受体（基因激活受体）：分布局限于胞浆和细胞核内，配体主要是一些激素，介导的生物效应涉及蛋白质合成的增多或减少，具有滞后性，产生效应慢；如类固醇激素和胰岛素受体属细胞质受体；甲状腺激素受体属细胞核受体。 核受体分类 分三类： （1）甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体。 　 （2）非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。 　 （3）孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。 （二）按化学特征分 1、含离子通道受体：本身就是离子通道，能实现离子本身跨膜转运和化学信号的跨膜转导；与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关；如去极化，超极化过程。 2、G蛋白偶联受体（GPCR） （1）GPCR也称7跨膜受体，几乎都为糖蛋白 结构：1. 300-400AA组成 2. N端在细胞外，至少一个糖基化， 3. 跨膜区7个alpha螺旋组成， 4. C端在胞内，有磷酸化位点， 5. G蛋白结合位点，保守的Cys残基 特点：1. 氢键维持该结构 2. N端、胞内环和跨膜区与配基特异结合有关 3. C端和胞外环参与受体与G蛋白的结合、信息传递或受体失敏等 ； 4. 通过鸟苷酸交换活化G蛋白。产生“瀑布效应”，活化状态时间短 5. 组成信号转导途径的诸分子可磷酸化或去磷酸化活化或失活，对该途径中的上、下游分子进行特异识别，精确传递信号，准确“开”或“关”该通路。 （2）G蛋白 1. 即GTP结合蛋白 2.是G蛋白偶联型受体信号转导途径中的第一个信号传递分子 3.位于膜内表面 4.由α、β、γ三亚基组成，α亚基有GTP酶活性和多个活化位点。霍乱毒素使α亚基与βγ亚单位“永久”分离，使持续产生大量的cAMP。βγ亚单位激活ACⅣ和Ⅴ、PLC、Ras等。 小G蛋白：分子量仅20~30