第九章核苷酸代谢文件材料.ppt

图9-17 核糖核苷酸还原酶的代谢类似物 二、抗代谢物的临床应用 小 结 第一节 核苷酸的生物医学功能 核苷酸是生物体内一类十分重要的化合物。主要有8种基本的生物医学功能。 第二节 核酸的降解和核苷酸代谢 一、核酸和核苷酸的降解 核蛋白在胃中受胃酸作用降解为核酸和蛋白质。核酸随后进入小肠。在胰液和肠液中的核酸水解酶的作用下降解为核苷酸。 核苷酸在胰液和肠液中的核苷酸酶的作用下可降解为核苷和磷酸，核苷可进一步分解为碱基和戊糖。核苷、碱基、戊糖均可被肠粘膜细胞吸收利用。 二、核苷酸代谢 （一）嘌呤核苷酸的合成与分解 1. 嘌呤核苷酸的从头合成 嘌呤核苷酸的从头合成首先是合成出IMP。合成IMP经11步反应，分为三个阶段。 第一阶段是合成激活阶段，此阶段仅包含第①步反应。 第二个阶段是从第②步到第⑥步的反应阶段，即从PRPP出发合成出咪唑环的阶段。 第三个阶段是从第⑦步到合成IMP的阶段。 2. 嘌呤核苷酸合成的调节 调节包括激活和抑制嘌呤核苷酸从头合成两个方面。 （1）激活是ATP、5’-磷酸核糖和PRPP对嘌呤核苷酸从头合成途径头两步反应的两个关键酶，即PRPP激酶（PRPPK）和谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶（GPAT）活化。 （2）反馈抑制调节主要包含6个长反馈和2个短反馈调节。六个长反馈调节是指AMP，ADP, GMP，GDP, IMP对PRPPK和GPAT这两个关键酶活性的反馈抑制作用。两个短反馈调节是指AMP对ASS，GMP对IMPD活性的反馈抑制作用，从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成。 3、嘌呤核苷酸的分解 嘌呤核苷酸的分解包括3个基本过程： （1）在核苷酸酶的作用下水解为核苷；（2）核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸核糖，1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下转变为5’-磷酸核糖，5’-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢；（3）嘌呤碱基进一步代谢，一方面可以参加核苷酸的补救合成，另一方面可进入分解代谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外。 （二）嘧啶核苷酸的合成与分解 1.嘧啶核苷酸从头合成 嘧啶核苷酸从头合成途径需经6步反应合成出UMP。而UMP是所有其它嘧啶核苷酸的共同前体。UMP的从头合成分三个阶段。 第一个阶段是氨基甲酰磷酸的合成。 第二阶段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。 第三阶段是嘧啶环的合成。 2.嘧啶核苷酸合成的调节 嘧啶核苷酸从头合成的调节也包括激活和抑制两种调节方式 。 （1）ATP对磷酸核糖焦磷酸激酶具有前向激活作用。PRPP对乳清酸磷酸核糖转移酶也具有前向激活作用。它们均可促进嘧啶核苷酸的合成。 （2）嘧啶核苷酸合成的反馈抑制调节，主要是对其关键酶氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ）的反馈抑制。UMP虽然不能抑制CPSⅡ，却能抑制乳清酸脱羧酶，从而阻断嘧啶核苷酸的生成。此外，CTP反馈抑制CTP合酶的活性，使细胞内UTP和CTP的合理比率。CTP对嘧啶合成的第二个关键酶天冬氨酸氨基甲酰转移酶具有变构抑制作用。 3.嘧啶核苷酸的分解 嘧啶核苷酸的分解首先是降解为游离嘧啶和磷酸核糖。碱基进一步分解包括两个方面： （1）胞嘧啶脱氨基转化为尿嘧啶。尿嘧啶还原成二氢尿嘧啶，进而水解开环，最终水解生成NH3，CO2和β-丙氨酸； （2）胸腺嘧啶还原为二氢胸腺嘧啶，进而水解开环生成NH3，CO2和β-氨基异丁酸。β-氨基异丁酸可进一步代谢或直接随尿排出体外。 第三节 核苷酸代谢障碍和抗代谢物 一、核苷酸代谢障碍 参与核苷酸代谢的某些酶的缺失或调节失常，都会引起核苷酸代谢障碍和疾病。目前已经发现由核苷酸代谢引起的疾病大多为嘌呤核苷酸代谢障碍引起的疾病。其根本原因是由于遗传缺陷和调节失常所致。 二、核苷酸代谢类似物的临床应用 依据核苷酸代谢过程中所需要的原料和代谢中间体的化学结构特征，已经人工合成了许多核苷酸代谢中所需要的原料和代谢中间体的类似物。它们是治疗肿瘤和病毒性疾病的有效药物。