肝脏毒理学北京肝病专科医院PPT.ppt

二、肝损伤的体外试验评价 1.离体灌流肝试验 2.肝匀浆试验 3. 肝薄片孵育试验 4.源代肝细胞培养试验 5.肝细胞（株）试验 Company Logo 肾 脏 毒 理学 背景资料 世界肾脏日：每年3月份的第二个星期四 据ISN和IFKF的估计，慢性肾脏病患者占世界人口的十分一，即超过5亿人。 据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：1990年为42.6万，2000年为106.5万，预计2010年将达到200余万人 2006年～2007年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾病流行病学调查及早期干预研究，初步结果显示：在抽取的6311名18岁以上普通人群中，肾病发病率高达10.9%，而对于肾病的知晓率则只有9.4%。 Company Logo 第一节 概述 一、肾脏是毒物的重要靶器官 二、引起肾毒性的化学物 1. 金属和类金属：镉、镍、锂 2. 有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油 3. 农药：五氯苯酚、百草枯 4. 生物毒素：黄曲霉毒素、内毒素、蛇毒 5. 药物：庆大霉素、丝裂霉素、头孢 6. 其他毒物：苯酚、乙醛、亚硝胺 Company Logo 三、肾脏对毒物的易感性（略讲） Company Logo 第二节 肾脏结构与功能的生物学基础 一、肾小球的滤过功能 二、肾脏吸收和分泌 Company Logo 三、逆流放大系统和尿液浓缩机制 四、肾脏中外源化学物的生物转化 Company Logo Company Logo 肝 脏 毒 理 学 北京京科肝泰医院 背景资料 我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率达到4％，而现在仅为0.3％，而脂肪肝、酒精肝、药肝和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了17.8％，达到5000万人，已经成为威胁我国人民生命健康的又一严重社会问题。 有报道表明,在持续饮酒 10-20 年的人群中,酒精性肝纤维化的发病率为 20%。有关统计显示，60％的嗜酒者患有脂肪肝；30%的酒精性脂肪肝可生成肝纤维化；10％以上可转化为肝硬化。 以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高，饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。 肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1千亿元以上。 概 述 肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。 化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。 短期暴露：肝细胞内脂质蓄积 肝细胞坏死 肝胆功能障碍 长期暴露： 肝硬化 瘤样改变 第一节 肝脏作为毒作用靶器官 肝脏作为毒作用靶器官的原因 特殊的解剖位置 组织结构 生理生化特性 肝的基本单位： 肝小叶： 肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同 Ⅰ带 Ⅱ带 Ⅲ带 （二）肝脏细胞 （三）肝脏生理生化功能 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、 凝血酶原等蛋白 3. 物质和能量的代谢 4. 解毒和吞噬防御功能 5. 造血功能 二、常见的肝毒物 1.体质依赖性肝毒物 主要为药物 特点： 特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型 2. 真性肝毒物 特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型 直接肝毒物：CCl4、氯仿 间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇 人类肝脏蛋白质组学（HLPP） DNA RNA 蛋白质 基因组 转录组 蛋白质组 遗传信息载体 功能执行体 生物体所拥有的 全套染色体上 全部基因 一种细胞、组织 或生物体所对的 全套蛋白质 一种细胞、组织 或生物体所对的 全套mRNA 第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制 1 急性肝损害： 肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积 2 慢性肝损害： 肝纤维化、 肝硬化、 癌变 根据损伤发生的快慢 一、肝细胞死亡 细胞坏死： 细胞肿胀，渗漏，核崩溃，细胞膜破裂，炎症, 仅涉及分散的单个细胞 细胞死亡 细胞凋亡： 细胞收缩，核片段化，凋亡小体形成，无炎症.，坏死影响肝小叶的大部分区域 图5 中毒组海马中期凋亡神经元（×10000）：神经元固缩，细胞核染色质浓聚，电子密度明显增高，胞浆细胞器浓聚。病理改变程度