肝功能不全病理生理机制病理生理机制PPT.pptVIP

肝性脑病第四期 第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期) 二、肝性脑病的发病机制 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。 ◆氨中毒学说 ◆假性神经递质学说 ◆血浆氨基酸失衡学说 ◆γ－氨基丁酸学说 生理情况下体内氨的来源 ①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 ②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 ③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 ④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 氨的清除 ①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 ②肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出 （一）氨中毒学说 NH3 + H+ NH4+ 脂溶性 水溶性 尿素 尿素酶 氨基酸 氧化酶 NH3 NH4+ H+ OH- 粪 鸟AA 循环 尿素 尿素 腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰 胺酶 75% 25% NH3 　　　 正常人血氨的来源与去路 NH3 肝脏鸟氨酸循环 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 尿素 （ 2NH3+CO2→尿素+H2O 消耗 4ATP） NH3 NH3 ATP 氨增多的原因 （1）、产生增多 ①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑分解蛋白质↑→产氨↑↑ ②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑ ③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑ ④肌肉收缩↑ →肌肉中腺苷酸分解↑ ⑤肾脏产生少量氨 ⑥肠道pH的影响 血氨增高的原因 pH↑ pH↓ NH4+ NH3 (2)氨清除不足 肝功能障碍： ① 代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 ② 鸟氨酸循环的酶活力降低 ③ 门体分流→血流不经过肝脏 血氨增高的原因 血氨增多引起肝性脑病的机制 NH3是弱碱性血中是NH4+形式，仅有1%是NH3。 脑中↑的原因： ①PH↑→血NH3↑→入脑NH3↑； ②血脑屏障通透性↑，即使血NH3正常，入 脑也↑。 1、NH3使脑内神经递质发生改变 影响谷氨酸、GABA等N元活性， 强于 肝性脑病发展中N传递障碍 代谢障碍。 早于 （2）脑内神经递质改变 ①兴奋性神经递质减少 谷氨酸、乙酰胆碱 ②抑制性神经递质增多 γ-氨基丁酸、谷氨酰胺 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸 谷氨酸↓ 谷氨酰胺↑ ＋NH3↑ ATP NADH NAD ＋NH3↑ 丙酮酸 乙酰辅酶A 乙酰胆碱↓ 胆碱 ＋ NH3↑ × γ-氨基丁酸↑ NH3↑ × （1）对谷氨酸能N传递的影响 早期NH3一定范围↑谷氨酸能N元兴奋性↑ ， 晚期NH3更高谷氨酸能N元受抑制。 ①昏迷前期以前 а-酮戊二酸脱氢酶明显 NH3↑抑制 →糖代 丙酮酸脱氢酶弱 谢а-酮戊二酸↑ 合酶 其他氨基酸转氨基 谷氨酸↑→谷氨酰胺↑→ NH3↑ 发挥类似抑制性N递质作用。 同时诱导星形胶质细胞肿胀、自由基大量生成。 ②晚期 а-酮戊二酸脱氢酶 脑内NH3↑↑ 均抑制→ 丙 酮 酸 脱 氢 酶 三羧酸循环抑制 а-酮戊二酸↓ N传递障碍。 谷氨 酸 生成↓ 注意： 肝性脑病中全脑谷氨酸↓ ，突触间隙↑。 可能： ① NH3↑→钙依赖性谷氨酸过度释放； ②N元、胶质细胞谷氨酸转运体（EAAT2）表 达降低→谷氨酸摄取↓。 （2）对GABA能N传递作用： （3）对其他N递质的影响： 丙酮酸氧化脱羧↓→乙酰辅酶A↓→Ach↓。 小结： 谷氨酸↓ 谷氨酰胺↑ 入脑NH3↑ 近似抑制性递质 Ach↓ GABA↑及信号转导通路变化 兴奋性递质↓ 脑内N递质失衡 功能紊乱。 抑制性递质↑ ① ?-酮戊二酸