头孢菌素类抗生素_匡素芳演示幻灯片.pptVIP

第四代 第四代头孢菌素类抗生素为广谱抗菌药，对各种β-内酰胺酶均高度稳定且对多数耐药菌有较高活性，代表药物有头孢唑兰、头孢他啶和 头孢吡肟等。四代头孢菌素对革兰阴性菌的抗菌活性较二代和三代更为优越，这种改变是由于它们是偶极离子型两性离子化合物。像三代头孢一样，其C-7位侧链上通常引入亚胺甲氧基和氨基噻唑基团，或者如头孢吡肟，C-7位侧链上引入氨基噻二唑基团。因为其C-3位侧链上带正电荷的季氮，四代头孢比前三代头孢更容易扩散穿过革兰阴性菌的细胞膜，正是此正电荷使四代头孢菌素类药物可以定向的穿过细胞膜上的孔蛋白通道，所以四代头孢的抗革兰阴性菌的活性要优于前几代。 结构差异 对头孢菌素类抗生素的分子结构进行改变可改善其体外稳定性、抗菌活性及抗β-内酰胺酶活性。胃酸条件下，在头孢菌素结构中(图2)的α1位引入一个氨基和α2引入一个氢可改善其体外稳定性，即铵离子在酸性环境下质子化，这样就得到一个β-内酰胺环更加稳定的化合物，具有口服活性。如果A2位的氢被烷氧基取代，抗菌活性将增强。7位的氨基对于抗菌活性也至关重要。在某些情况下，A2位引入甲氧基，会使头孢菌素对β-内酰胺酶的稳定性增强。可在环上的A1位可以引入硫和氧，引入硫后可以显示出更好的抗菌活，而引入氧后可以增强对β-内酰胺酶的稳定性。C6位上的氢对于生物活性来说至关重要。当A3位上由5元杂环取代6元环时抗菌活性可增强。A4位引入不同的基团可增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，如苯基，苯酚等。在α1或α2位引入甲氧肟可使药物对β-内酰胺酶的稳定性提高100倍，Z-肟更是要比E-肟稳定10,000倍以上。L-异构体对β-内酰胺酶的稳定性比D-异构体高30~40倍[1]。 四代头孢菌素的抗菌活性对比 第二头孢菌素的抗菌活性特点 抗革兰阳性需氧菌活性略有降低，抗革兰阴性需氧菌活性增强 也具有抗厌氧菌活性 肾毒性明显低于第一代 对β-内酰胺酶比较稳定 第三头孢菌素的抗菌活性特点 对G+球菌具有一定的活性，但较第一、二代弱 对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌具有相当活性 很多品种对绿脓杆菌、铜绿假单胞菌有一定活性。eg：头孢他啶 有一定量渗入炎症脑脊液中 对肾脏基本无毒性。因为大多数品种主要经肾脏排出，故肾功能减退时用量应适量减少。 第四头孢菌素的抗菌活性特点 抗菌谱扩大，在抗阳性菌活性上与头孢曲松相似； 在抗阴性菌活性上，与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌； 也包括产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌 对β-内酰胺酶稳定：诱导ESBL活性低 头孢菌素分论 第一代——头孢唑啉（先锋V），6g/d 抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、链球菌属、大肠杆菌、克雷伯杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌 注意肾功能损害 与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等药物勿联合应用 头孢菌素分论 第二代——头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣) 对G+与G-杆菌均有效 对呼吸、泌尿系统等感染有效 与利尿剂合用加重肾功不全 头孢菌素分论 第三代——头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆） 对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对绿脓杆菌抗菌作用差 肝-肾双相排泄，60%以原形从肾脏排出 半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂 可以透过血脑屏障 头孢菌素分论 第四代——头孢吡肟（马斯平） 对淋大肠杆菌、绿脓杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株） 均有效 对G+球菌作用增强 对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌抗菌活性强 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、MRSE耐药 随着细菌性感染疾病的增加和头孢菌素的广泛应用，出现了细菌对头孢菌素类药物耐药性的升高及不良反应增多等情况，新型头孢菌素类药物的研发已成为一大方向。 第五代头孢菌素类药物特点 主要增加了对耐药G+球菌的作用：对MRSA（耐甲氧西林葡萄球菌）、VRSA（万古霉素耐药金黄色葡萄球菌）、PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）有效。 目前已有头孢吡普和头孢洛林两种药物。对酶稳定性良好，不易引发耐药。 具有第三、第四代头孢菌素类药物的特点。 吡咯烷酮-3-亚基甲基头孢烯 第五代——头孢吡普 C-3位吡咯酮甲叉基侧链对PBP2a和PBP2x亲和力高，形成多位点结合稳定的复合物，对耐药革兰阳性菌产生强效抗菌活性 C-7位拥有氨基噻唑羟亚胺侧链，是第一个对 MRSA 和 VRSA 都有效的头孢菌素类抗生素。 第五代——头孢洛林 头孢洛林由四代头孢菌素类药物头孢唑兰发展而来，相比前几代头孢菌素，它在C-7位侧链上保留了烷氧亚胺基团，所以其对大多数β-内酰胺酶都均有相当好的稳定性。 通过硫原子与C-3位连接的1,3-噻唑环，增强了其对MRSA的活性。 头孢菌素又称为先锋霉素，是一种广谱半合成抗生素，具有抗菌谱广、抗菌效果好、作用稳定、组织体液浓度高、不良反应程度