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他汀类的非调脂作用 [2006-6-20] the heart ????? 他汀类上市十多年来，大型的临床试验已证实在心血管病的一级和二级预防中安全有效，因而已经成为高脂血症患者中应用最广泛的药物。他汀类可在不同血脂水平的患者中取得显著效果，不能仅仅用降脂的效果来解释，还有降脂外的作用。已有大量的数据显示，他汀类具有独立于降脂作用外的多种作用，即所谓的多效性。这种多效性由于间接抑制甲羟戊酸途径中类异戊二烯等中间产物的合成，如焦磷酸法呢酯（FPP）和焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯（GGPP），独立于细胞内胆固醇的生物合成。类异成二烯是翻译后修饰大量参与细胞内信息传递的蛋白质的重要附属物，其中包括小GTP结合蛋白Rho，该蛋白在调节细胞生长、分化、基因表达、细胞骨架的组装、细胞运动蛋白、脂类运输、细胞核转运以及宿主的防御等方面发挥重要作用。在体外及动物模型中发现他汀类的非脂依赖性作用可以解释他汀类在正常或高脂血症的个体中所观察到的心血管效益。本文重点探讨这个问题。 一、他汀类在体外及动物实验中的非调脂作用 ??? （一）对内皮功能的影响 ??? 他汀类的非调脂作用之一是调节内皮功能。血管内皮是个十分活跃的代谢及内分泌器官，在感受血流压力变化、炎症信号、循环中激素水平的同时，还可调节血管舒缩、细胞黏附、抗凝、抗血栓、参与机体的炎症反应和免疫应答，以维持机体内环境的稳定及生命活动的正常进行。最近证明，辛伐他汀在高胆固醇血症猪模型中具有对冠状动脉的内皮保护功能，表现在对心肌灌注的保护以及心脏微血管的整合上。而对于经过2年致动脉粥样硬化饮食的预处理后的短尾猴，其内皮细胞功能失调的特征性改变是扩血管物质与缩血管物质的失衡，如NO和前列腺环素（PGI2）的减少，内皮素-1（ET-1）和血管紧张素Ⅱ的增加，普伐他汀可改善内皮细胞功能失调，其介导的增强血管内皮功能表现为增加扩血管物质的生成，同时降低缩血管物质在血管壁上的活性。 ??? 1．对NO生物利用度的影响??? 影响内皮功能的一个主要因素是内皮细胞NO合酶（eNOS）稳定性的降低。1997年证实他汀类可以通过稳定内皮细胞eNOS的mRNA，阻止低氧导致的内皮细胞eNOS的下调，从而使NO在内皮细胞的产生增加。继而证实，他汀类可以通过转录后机制影响内皮细胞eNOS的表达。这种变化是由阻断小GTP结合蛋白Rho上的二牛龙牛儿基丙酮（GGA）而起作用的。有报道，普伐他汀在内皮细胞内可迅速活化丝氨酸／苏氨酸激酶（也称蛋白激酶B），后者可引起eNOS的磷酸化，并导致NO合成及其活性的增加，从而揭示了涉及他汀类上调eNOS的另一机制。最近提出再一个假设，他汀类增加内皮细胞NO生成的机制是由于内皮细胞的小窝蛋白-1（caveolin-1）的表达下调，后者可通过形成eNOS复合物抑制蛋白激酶B的作用。给予正常血脂大鼠他汀类预防性治疗，证实他汀类可通过NO介导的机制来增加脑血流量，减少脑梗塞的面积以及增强神经功能。而且他汀类在动物心肌缺血再灌注模型中还显示具有心肌保护作用，同样是通过增加NO的释放实现的。这些实验具有潜在的临床重要性。总之，各项实验明确证实，增加NO的释放是他汀类独立于调脂作用的共同特性。 ??? 2．对ET-1合成的影响??? 尽管内皮细胞NO的活性降低是内皮功能异常以及动脉粥样硬化过程中的重要变化，但血管反应还涉及到除NO外的多种物质。正常血管内径的变化依赖于扩血管物质以及缩血管物质间的精细平衡，以适应机体灌流和代谢的需要。缩氨酸ET-1是一种由内皮细胞合成的重要缩血管物质。在不稳定斑块中发现组织的类ET-1免疫反应，提示缩氨酸可能在急性冠脉综合征中起着强烈的缩血管作用。另一方面，在严重动脉粥样硬化和内皮细胞功能失调的患者中，血浆ET-1水平增高。近期有实验证实，ET拮抗剂可以防止高胆固醇血症和高血压患者的内皮细胞功能失调，强调ET-1在早期冠状动脉粥样硬化中的重要性。还有实验显示ET拮抗剂可以抑制ApoE缺乏和LDL受体缺乏大鼠的动脉粥样硬化的发展。因为血管ET的产生受到内皮细胞源性NO的抑制，他汀类可通过增加NO的生物利用度而间接减弱ET的合成。另一方面，阿托伐他汀和辛伐他汀可减少Pre-Pro-ET-1 mRNA和ET-1的合成，其抑制作用主要针对大动脉内皮细胞并具有浓度-时间依赖性。该作用可被甲羟戊酸所逆转而不是胆固醇，提示他汀类的抑制作用主要通过甲羟戊酸的代谢而不是胆固醇，继而说明GGA和Rho蛋白对pre-pro-ET-1基因的表达有重要作用，抑制类异戊二烯合成是他汀类调节ET-1生成的主要机制。越来越多的证据表明，他汀类治疗心血管疾病与提高ET-1水平有关。 ??? 3．抗氧化作用??? 氧化作用是内皮功能失调以及动脉粥样硬化的主要原因。活性氧分子和其他一些活性分子可降低NO