[医药卫生]靶向治疗.ppt

耳科新进展内耳疾病的靶向治疗黄 孝 文同济医院耳鼻咽喉头颈外科 应用解剖与生理 中耳内壁 内耳-迷路 骨迷路 膜迷路 应用解剖与生理 内耳 耳蜗--听觉器官 前庭系统—平衡器官 特点 体积小，轻易不可到达 结构复杂，功能易受淋巴液容量影响 人耳蜗外淋巴量70 μL ，其中40 μL在鼓阶 人耳蜗管内淋巴量8 μL 圆窗膜：结构与生理 圆窗膜是介于中耳和内耳之间的软组织屏障，位于中耳内侧壁 种间的变异主要在于圆窗膜的厚度，啮齿动物的最薄，人的最厚。人的圆窗膜厚度为70μm，不随年龄增长而改变 圆窗膜：结构与生理 三层结构：内、外层分别与内耳、中耳的黏膜相延续，中层为结缔组织 外层上皮细胞内含有丰富的线粒体、粗面内质网和比较发达的高尔基复合体，上皮表面有微绒毛 圆窗膜：结构与生理 内层上皮细胞连接松散、基底膜不延续，允许跨膜物质转运，细胞表面有较长突起，内含无定型物和胞饮小泡等具有吸收功能的结构 提示：除释放机械能量和/或将声波传导至鼓阶的功能以外，圆窗膜还可能参与物质的分泌和外淋巴液的吸收 圆窗膜：结构与生理 圆窗膜为半透膜，能够对杀菌剂、花生四烯酸代谢产物、局部麻醉剂、毒素、白蛋白等通透 水、离子、大分子（如毒素）和抗生素等物质都能跨过圆窗膜，每种物质以不同的径路跨膜并被不同的因素所影响 渗透是有选择性的，影响因素包括渗透分子的大小﹑浓度﹑电荷﹑圆窗膜的厚度和易化剂 常见内耳疾病与症状 SSNHL Meniere 病 Tinnitus SNHL AIED Cogan综合征 遗传性非综合症性聋 需要耳保护的情形 顺铂化疗 癌症放射治疗 氨基甙类抗生素治疗 噪音性听力损失（NIHL） 治疗现状 现行的给药途径 全身给药 药物-靶定位性差 血-迷路屏障的存在，使药物在内耳中不能达到足够的浓度 为达到好的疗效，需要大剂量给药，势必造成全身性毒副影响 治疗现状 内耳病治疗方法不当可造成听觉和平衡生理功能不可逆性损害 内耳在解剖上的特殊性，即内耳结构微小、精细，不敢轻易扰动而造成的治疗手段的贫乏，很大程度上影响了内耳疾病的治疗效果 治疗现状 目前，佩带助听器或植入人工耳蜗是治疗许多内耳疾病特别是感音神经性聋的唯一方法 但相当一部分内耳疾病可通过局部药物治疗获得较好的效果 靶向治疗 耳局部给药的优点 目的性强，药物-靶定位性好 可避开血-迷路屏障，直接进入内耳 内耳淋巴液中药物浓度最高 无全身副作用 内耳局部给药 途径 鼓室内（Intratympanic） 耳蜗内 (Intracochlear) 内耳局部给药 相对于药物耳蜗内给药，鼓室给药并不是最直接的途径，但是如果药物能够通过圆窗膜渗透则在理论上提供了一种内耳疾病治疗的安全而有效的方法 内耳局部给药 被动性方法 生物可降解聚合物--可降解微粒或纳米颗粒、水凝胶类、带有特殊释药系统的微焊接装置等 PLGA--聚乳酸聚乙醇酸共聚物 硅氧烷 明胶海绵 藻酸盐聚合物 内耳局部给药 水凝胶 触发机制—物理的、化学的 纳米颗粒 二氧化硅纳米粒 PLGA纳米粒 可替代病毒载体 脂质体 内耳局部给药 主动性方法 圆窗微管技术 银染微芯技术 Alzet 渗透泵 微型注射器 直接进样 注射泵 微渗透泵 人工耳蜗电极整合装置 鼓室内给药 圆窗给药治疗内耳病的理论基础，是药物能够经圆窗膜渗透进入，在内耳淋巴液中达到较全身给药后高得多的浓度 鼓室内给药 鼓膜穿刺注入药物，病人采取特殊头位(仰卧位，头转向对侧耳)使圆窗龛浸浴在药液中 较简单，但需医生反复操作，药物注入后在鼓室内停留时间较短 鼓室内给药 做外耳道鼓膜皮瓣，将微管引入鼓室，尖端置于圆窗龛内，微管与微泵相连，可根据需要间断或持续泵入药物 可根据需要随时加药，医生和病人都可以控制时间和剂量，但需要全身麻醉、手术 鼓室内给药 鼓膜切开，然后在圆窗龛内放置泡沫凝胶或纤维蛋白胶，可通过滴药使其中的药物缓慢渗透进入内耳 鼓膜切开是耳科的常规操作，简单易行，泡沫凝胶使药物定点准确，只需病人自行定时滴药即可 耳蜗内给药 耳蜗切开--耳蜗骨或圆窗膜切开 用微泵或微渗泵 改良人工耳蜗电极，整合给药元件 研发中的新型植入式给药装置 内耳功能检测 外毛细胞功能检测—CM,OAE 听神经纤维团的同步功能检测--CAP 内耳药代动力学 吸收 细胞外液空间 系统循环—血管纹及血管内液体 外淋巴 内淋巴 耳蜗周围骨内的细胞外液 蜗轴中充满听神经细胞胞体（SGN） 内耳药代动力学 屏障机制 血(迷路)耳蜗屏障 血管纹 耳蜗它处的血管 血管内皮细胞-紧密连接，非渗透性 内耳药代动力学 跨过圆窗膜药物的化学特性 大分子或高度荷电 高脂溶