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《免疫学》9 癌症和免疫系统 Feng Zhang (Ph.D) Office：Biological Building Room 402 Email：zhangfeng@imau.edu.cn 9.1 癌症是调控系统的问题 当细胞内的多个调控系统出故障时，癌症就会发生。调控系统有两种基本类型：促进细胞生长（增生）的系统和防止细胞“不负责任”地生长的警戒系统。 当其突变时导致细胞异常增生的基因称为“原癌基因”，而该基因的突变形式就称为“癌基因”。此处的要点在于，当一个正常的基因发生突变时，就会导致细胞生长失控。 警戒系统 由蛋白质组成，有两种基本类型：防止突变的系统和突变发生后的处理系统 警戒系统的重要组分之一是p53蛋白，它能够帮助警戒系统对付生长失控的细胞，因而被称为肿瘤抑制因子，其相应的编码基因称为“抗癌基因”或“肿瘤抑制基因” 当一个细胞内包括生长促进系统和警戒系统在内的多重调控系统都发生故障时，癌症就发生了。据估计，大多数癌症的发生需要4～7个这样的突变。这正是癌症通常在晚期威胁生命的原因——不恰当地激活生长促进系统并使警戒系统失效的多个突变的累积通常需要很长的时间。 9.2 癌细胞的生命周期 首先，一个癌前细胞必须学会异常增生 血液供应不足 体内的活细胞距离血管的距离不能超过大约1/10毫米 癌前细胞要想增生形成任何大小的团块，就必须激活细胞内的生长促进系统，促使细胞分泌细胞因子（血管生长因子）以促进肿瘤中新血管的生长。 因而癌细胞的转移需要发生突变以激活能促进在“不正确部位”生长的调控系统。 9.2.1 癌细胞的分类 非血细胞型癌细胞（通常是指实体瘤） 上皮细胞癌 肺癌 乳腺癌 结肠癌 宫颈癌 血细胞型癌细胞 白血病 淋巴瘤 9.2.2.1 巨噬细胞和NK细胞的免疫监控 超激活的巨噬细胞既能分泌TNF，同时也在其表面表达TNF。这两种TNF都能在试管中杀死特定的肿瘤细胞，但其中有一点要注意：试管中的情况和动物体内的情况不一致。例如有的小鼠肉瘤对TNF的杀伤有很强的抗性；与此相反，小鼠体内的肉瘤经TNF处理后可迅速被消除，这一现象表明TNF能杀灭动物体内的肿瘤是因为TNF攻击肿瘤血管，切断肿瘤的养分补给，使肿瘤细胞被“饿死”，这种死亡方式称为“坏死”，而科学家正是因为这一现象将这一细胞因子命名为“肿瘤坏死因子”。 在试管里，NK细胞通过穿孔素－分泌性酶或Fas配体诱导细胞凋亡，从而摧毁肿瘤细胞。此外也有一些证据表明NK细胞可以杀死体内的癌细胞。但这些实验结果很难解释，因为目前还不清楚是NK细胞自己杀伤癌细胞，还是它们仅仅通过简单的协作向其他细胞（如巨噬细胞）提供杀伤所需的细胞因子。正如巨噬细胞一样，NK细胞似乎也是通过肿瘤细胞表面的异常分子来选择性杀伤肿瘤细胞。 9.2.2.2 CTL和病毒相关性肿瘤 尽管CTL对抗急性病毒感染的作用突出，但并不能有效地监控病毒相关性癌症，因为这些癌症仅由长期的病毒感染引起，而CTL无法探测也无法处理这种长期感染。 9.2.2.3 CTL和自发性肿瘤 特异识别－共刺激信号双效系统的建立使得那些能识别组织外自身抗原但却没有接受正确信号的T细胞无应答或被杀死，以防止自身免疫反应发生，然而，不幸的是，正是这个双效系统使CTL难以被组织内的肿瘤细胞激活。 关键是CTL应该是通过“非自然的行为”被直至外的肿瘤活化：它必须打破交通规则并以某种方式避免无应答或被杀死。 CTL对于血细胞癌 癌细胞和原初T细胞的转运模式是交叉的。而且，不同于组织肿瘤，不能向原初T细胞提供激活所需的共刺激信号，一些癌性血细胞能高水平表达B7，由此提供充足的共刺激信号。血细胞癌的这些特性提示CTL可以对其进行监控。 思考 题  1， 为什么细胞癌变前需要破坏多重调控系统？ 2， 有两种方式可以破坏细胞调控系统，导致癌症，是哪两种？ 3， 为什么癌症主要影响老年人？ 4， 某些人类肿瘤是“病毒相关”的，这是什么意思？ 5， 抗癌免疫监控和维持自身抗原耐受之间有冲突吗？请阐明。 6， 解释为什么获得性免疫系统可能有效监控血细胞癌，而不能监控自发性非血细胞癌？ * 一旦成人，大多数细胞增生就停止了。例如，当肾脏内的细胞增生达到肾脏的足够大小后，肾脏细胞就会停止生长。另一方面，皮肤细胞和位于体腔（如肠）表面的细胞则必须持续增生以更新由于正常磨损和撕扯而损失的细胞。从我们的出生到死亡，所有细胞增生都必须受到精确的调控，以确保在正确的时间，体内正确的部位进行正确的细胞增生。 * 。促进癌细胞生长所需的调控系统其实都是在许多基本情况下，在细胞整个生命周期中发挥正常作用的系统。 * 自发性癌症和病毒相关性癌症。这种分类方