[医学]第3章-微生物资源与微生物新药发现.ppt

第三章微生物资源的多样性与微生物新药的发现 第一节 稀有放线菌是产生微生物新药的重 要源泉 第二节 黏细菌是一类值得关注的微生物新 资源 第三节 从植物内生菌中筛选微生物新药 第四节 从海洋微生物中筛选微生物新药 第一节 稀有放线菌是产生微生物 新药的重要源泉 所谓的稀有放线菌 （rare actinomycetes)即为除链霉菌属外的其它属的放线菌。 稀有放线菌是产生微生物新药的重要源泉 到1974年止，放线菌来源的抗生素几乎都是由链霉菌属产生的（约占2000种抗生素中的95%）。但在随后6年的报导中，由放线菌产生的仅占25%。事实证明，稀有放线菌是发现新抗生素的极好来源，且它们产生各种不同抗生素的能力不亚于链霉菌属。同样，细菌和霉菌也仍是产生新的生理活性物质的源泉，特别是近年来从霉菌的代谢产物中发现新的生理活性物质的数目正在不断增加。 小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质 能产生独特化学结构的生物活性物质。近年来从小单孢菌中发现了引人注目的结构新颖的烯二炔类抗肿瘤抗生素calicheamicinγ1（结构如图所示），由棘孢小单孢菌Ｍ.echinosporaspcalichensis所产生，与肿瘤细胞作用时,分子中烯二炔部分起“分子核弹头”作用，三巯基部分起“扳机”作用，寡糖部分起“识别”作用，能选择性地结合并切除ＤＮＡ双链中的特定片段，如ＴＣＣＴ、ＴＣＴＣ和ＴＴＴＴ。 Calicheamicinγ1的化学结构 小单孢菌能产生独特化学结构的生物活性物质 碳黑小单孢菌Ｍ.carbonacea产生强效的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的寡糖类抗生素ziracin(如图3－ 所示)。它对甲氧西林和万古霉素耐药菌作用很强。对甲氧西林敏感和耐药的肺炎链球菌的ＭＩＣ为0．032～0．125μｇ/ｍｌ，对青霉素Ｇ耐药菌的ＭＩＣ为0．125～8μｇ/ｍｌ，对万古霉素敏感和耐药菌的ＭＩＣ为0．45～2μｇ/ｍｌ。ＥＤ50为2．5ｍｇ/ｋｇ。静注剂量1ｍｇ/ｋｇ的血浓度为10μｇ/ｍｌ。虽已进入Ⅲ期临床试验，但没有获得ＦＤＡ批准。除产生抗生素外，小单孢菌还产生许多非抗生素的生物活性物质。 Ziracin的化学结构 游动放线菌(Actinoplane sp.)ATCC 3076产生的抗细菌抗生素雷莫拉宁。 黏细菌一类值得关注的微生物新资源 Epothilons是由粘细菌纤维束菌(Sorangium cellosum)产生的新型细胞毒化合物。它是一种新的16元环多酮大环内酯,含有一个噻唑基和环上的一个环氧结构(结构如图所示)。该菌产生Ａ和Ｂ两种主要组分、Ｃ～Ｆ四种次要组分以及36种极微量成分。 Epothilons的化学结构 从植物内生菌中筛选微生物新药 要利用植物内生菌这一资源丰富的宝库，首先要将内生菌从植物中有效地分离出来，然后应用分离色谱层析等生物分析方法从内生菌培养物滤液中分离并鉴定出令人感兴趣的生物活性物质，如：紫杉醇、cryptocin、oocyclin、isopestacin、pseudomycin和ambuic acid等。本文主要阐述了植物内生菌分离的一般规则，其生物活性代谢产物的最新研究进展，以期读者对植物内生菌的重要性有更深刻的认识。  天然药物的筛选已成为现今的一个研究热点，植物是天然药物的主要来源之一。生活在植物组织中的植物内生菌，由于其与植物的关系密切，同时其产生的丰富多样的次生代谢产物具有多种生物活性，因此从中发现新的有意义的化合物的潜力相当大，其作为新的治疗药物或前体药物的潜在来源已经引起人们的广泛重视。 一、历史概况 1898年 Vogl从黑麦草的种子中首次分离出第一株内生真菌。 但在此后的70年间，内生菌的研究进展缓慢；直到70年代，Bacon等人发现高羊茅中的内生真菌和毒素的产生有关， 从此以后植物内生菌的研究在国际范围内引起了广泛的重视。 二、植物内生菌 1833年 人们发现从小麦叶片中可长一种性质不明的锈状物，将它形象地称为“Outgrouws” 1866年 Barry将内生菌定义为生活在植物组织内的微生物，用以区分那些生活在植物表面的表生菌， 按此定义植物的致病菌、菌根菌也归属于内生菌的概念范畴 1988年 Clay将内生菌定义为在植物体内完成其生活史的部分或全部，但又不引起任何病症的微生物， 包括细菌和真菌， 突出强调了内生菌和植物的互惠共生关系， 这一概念范畴内不包括植物致病菌和菌根菌。 目前较常用的宽泛实用性概念： 植物内生菌是指那些在其生活史的一定阶段或全部阶段生活于健康植物的各种组织和器官内部的真菌和细菌，被感染的宿主植物（至少是暂时）不表现出外在病症， 可通过组织学方