[生物学]细胞凋亡.pptVIP

第八章 凋亡异常与疾病 第一节概述 蝌蚪尾的消失 脊椎动物的神经系统的发育 发育过程中手和足的成形过程 一、细胞凋亡的概念（apoptosis） 细胞凋亡是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，是程序性细胞死亡（programmd cell death．PCD）的形式之一。 凋亡时细胞的形态学改变 ㈠细胞凋亡的形态学改变 ※细胞膜的变化 微绒毛消失 空泡化(blebbing) 出芽(budding) ※细胞质的变化 脱水 固缩(condensation) ※细胞核的变化 染色质边集(margination) ※凋亡小体(apoptosis body) ㈡ 细胞凋亡的生化改变 细胞凋亡与细胞坏死的比较(一) 细胞凋亡与细胞坏死的比较(二) 1、死亡受体介导的凋亡通路 死亡配体（细胞外） TNF-a、FasL 死亡受体（细胞膜）Fas、TNFR、DR3-5 2．线粒体介导的凋亡通路 1. Bcl-2家族 细胞凋亡与AIDS HIV 细胞凋亡与神经退行性疾病 （五） 细胞凋亡调控异常与疾病 1、 细胞凋亡的生理意义 ★确保正常生长发育 ★维持机体内环境稳定 ★发挥积极的防御功能 细胞凋亡不足 细胞凋亡过度 1.癌症: 1.AIDS病 淋巴瘤 乳腺癌 前列腺癌等 2.神经退行形病变: 2.自身免疫疾病: 老年性痴呆、帕金森病等 红斑狼疮 风湿性关节炎 3.再生障碍性贫血 3.病毒感染 4.缺血性损伤 疱疹病毒、腺病毒等 心肌梗塞 再灌注损伤、脑卒中 5.心衰 肝衰 2、细胞凋亡失调 细胞凋亡不足与肿瘤的发生 p53突变在许多肿瘤中存在 细胞凋亡不足与病毒性疾病 病毒感染时 宿主利用细胞凋亡介导感染细胞 自杀，结束病毒复制。 病毒在逃避宿主防御机制时形成抑制 感染细胞凋亡机制。 病毒及产物 抗凋亡机制 灭活p53 高表达Bcl-2或Bcl-2样蛋白 灭活caspase 细胞凋亡不足与自身免疫疾病 自身免疫特征是自身抗原受到自身抗体 或致敏T细胞攻击，导致自身组织器官损伤 和破坏。此类疾病发生可能与免疫系统在发 育过程中未能将针对自身抗原的免疫细胞以 细胞凋亡方式有效清除有关。 CD4＋淋巴细胞凋亡 细胞凋亡过度 四、细胞凋亡调控 （一）凋亡信号 生理性凋 亡信号 某些激素和细胞因子直接作用 某些激素和细胞因子间接作用 病理性凋亡信号 生物及化学毒素、病毒感染、射线、 应激、化疗药物、营养缺乏及功能负荷过度 死亡受体激活 线粒体结构 和功能改变 钙稳态失衡 细胞凋亡 氧化应激 氧 化 应 激 DNA受损 激活P53 基因 生物膜损伤 膜通透性增加 Ca2+内流增多 激活DNase 脂质过氧化产物↑ 活化多聚ADP 核糖合成酶 NAD耗竭 ATP减少 线粒体通透性增加ΔΨm↓ 激活Ca+、 Mg2+依赖性核酸内切 酶 激活NF-κB、 AP-1 加速细胞 凋亡相关 基因表达 细 胞 凋 亡 线粒体 损伤 死亡受体的激活 TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等 胞浆[Ca2+] ↑ ■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； ■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； ■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； ■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。 细胞凋亡 钙稳态失衡 （二）细胞凋亡信号转导 死亡配体＋受体 受体的三聚化 死亡诱导信号复合体 （死亡受体-接头蛋白- procaspase8） caspase家族的活化 死亡受体通路 Fas配体+Fas蛋白 神经鞘磷脂 酶活性↑ 神经酰胺 Fas-FADD-Procaspase8 (DISC) Caspase家族活化 通过Ca2+稳态失衡 Fas蛋白/