药物设计的分子药理学基础.ppt

New Drug Design –第二章 ㈠、药物作用的靶点（Target of drug action） 包括受体、酶、离子通道、核酸和糖类大分子等，各有其特有的功效，也可统称为受体（receptor），就是内源性的各种激素、神经介质和调质、生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点。 药物识别受点 靶点 定位 实例 受体 细胞表面 肾上腺素受体 细胞内（线粒体） 外周苯并二氮罩受体 酶 细胞表面 血管紧张素转化酶 激素效应元件 核酸 视网膜样受体 正义寡核苷酸 细胞质 神经肽Y-Y*1 孤独受体 细胞受体 Coup-TF 1、受体的基本知识 ⑴、 受体 receptor的定义 存在于细胞膜表面或细胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质（也有人定义为：受体是能与激动剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物）。 1878年 Langley 首先提出受体概念 20世纪30年代, Clark提出了配基与受体相互作用的占领学说 Receptors Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region. Binding of a chemical messenger cause s the receptor to change shape, initiating a process that results in a message being received by the cell. The messenger dose not undergo any reaction and departs unchanged, allowing the receptor to reform its origin shape. Binding site of the receptors is equivalent of an enzyme`s active site, but has no catalytic activity. 受体已经是可以通过实验手段进行分离、纯化并加以证实的三维实体，是药理作用的物质基础。 受体特征及鉴定标准 受体是指生物体细胞的一种组分，当配基（药物、激素、神经递质、毒素、抗原等）与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。 ⑵、受体的特点 （1）饱和性（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。 （2）适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。 （3）配基专一性 受体对配基应具有结构专一性和立体专一性。 （4）靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞。 （5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一受体最重要的依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。 受体与相应配基结合具有特异性和可饱和性两大特点 选择性结合，受体能够在众多的分子中专一的识别它的配基并与之结合。 结合过程 某物引发反应，受体配合物构型发生改变是导致连锁反应的首步，受体在整个过程中涉及配基识别位点和诱发刺激产生 ⑶、受体结合模式示意图 受体拮抗剂 与受体结合后阻碍激动剂与该受体结合，阻断激动剂发挥生物学效应的物质 受体激动剂 与受体结合后使之激动产生生物学效应的物质 受体技术 利用从器官中分离出受体作为模型，在试管中研究药物的技术。 快速经济：配基与受体结合达到平衡的时间往往少于1h。利用多种受体筛选法能在1天内同时用几十种不同的受体，特异性地筛选100余种活性化合物。 可尽早筛除选择性差的药物： 弥补动物试验的不足：由于药物直接作用于受体部位，因此可避免有些药物进入体内未达到受体时即被分解或转化而无法观察到其活性。 有