疾病影响.pptVIP

第七章 疾病对临床用药的影响 肝脏、肾脏、心血管系统的器质性病变使内环境和脏器功能严重失调： 药效学改变：受体数目和功能（受体－效应机制）变化； 药动学改变：药物吸收、分布、药酶数量和活性、排泄等变化。 第一节 疾病对药效学的影响 一、疾病引起受体数目改变 一般来说，受体数目的变化与其周围生物活性物质的浓度或作用之间呈负相关。 受体周围的生物活性物质浓度高或长期受激动剂作用时可使受体数量减少，称为向下调节（down regulation)，表现为该受体对激动剂的敏感性降低出现脱敏或耐受现象。 向上调节(up regulation) 受体长期受阻断剂作用时可使其数目增加，称为向上调节，表现为该受体对该生物活性物质的敏感性增高，出现超敏或高敏性，停药症状或“反跳”现象。 内源性配体对药效学的影响 运动员心率较慢，表明其内源性配体乙酰胆碱的作用较强。阿托品对运动员心率的影响比缺少体育锻炼、心率较快的人的影响大。 普萘洛尔在内源性儿茶酚胺高的病人减慢心率的作用显著，而当体内儿茶酚胺浓度不高时作用不明显。 对于部分激动剂，这种影响更需注意，例如沙拉新（saralasin）有微弱的血管紧张素Ⅱ受体激动作用，能竞争性拮抗血管紧张素Ⅱ的作用。此药对高肾素型高血压病有效，但对肾素水平不高的高血压病无效，对低肾素型者甚至有升高现象。 上述情况说明，在应用内源性配体的受体拮抗剂时必须考虑内源性配体的浓度，在确认内源性配体浓度过高时可适当加大拮抗剂的用量，而在病情好转、内源性配体浓度减低后，拮抗剂的用量应及时调整。 哮喘是由于支气管平滑肌的β-受体功能低下、数量减少或β／α受体比例失调所致，因此可用β-受体激动剂（如异丙肾上腺素）来治疗。 考虑到支气管上分布的是β2亚型，因此选择β2型受体的激动剂（如羟甲叔丁肾上腺素、舒喘灵）则可避免异丙肾上腺素所产生的心脏兴奋作用。 哮喘是一种受体病，当β2受体数目减少或α受体相对增加时，采用α受体阻断剂可取得良好的平喘疗效，尤其β2向下调节后，疗效更为显著。 哌唑嗪：2 mg ，口服 ； 酚妥拉明：0.5%溶液1 ml，气雾吸入 β2受体激动剂（β2 AA）可降低糖皮质激素受体（GR）与糖皮质类固醇反应片段（GRE）的结合能力,削弱糖皮质激素的作用,因此不能直接大剂量或长期应用β2 AA治疗哮喘。 二、疾病引起受体－效应机制改变 1、肝脏疾病 脑代谢处于非正常状态，对CNS抑制剂非常敏感： 肝性脑病患者用氯丙嗪、地西泮不当，应换用奥沙西泮； 肝硬化者用MAO抑制剂易诱发肝前昏迷。 肝硬化水肿、腹水病人用强利尿剂易诱发肝昏迷，宜用保钾利尿药； 肝病使Vit D羟化功能受损，则肝硬化病人首选25-OH-Vit D。 肝病抑制Vit K依赖的凝血因子合成，减少Vit K吸收，慎用口服抗凝血药。 2、肾脏疾病 肾衰使体液调控紊乱，利尿药治疗后，对抗高血压药物非常敏感； 尿毒症使电解质和酸碱紊乱，BBB降低，对CNS抑制剂非常敏感； 凝血机制改变使阿司匹林和NSAID易诱发胃肠出血； 钠钾代谢紊乱，钠潴留药物易致体液平衡失调和心衰；钾潴留药物致高血钾症。 3、心脏疾病 冠心病患者长期应用β-受体阻断药突然停药可引起反跳现象，应逐渐减低剂量； 心脏自律性紊乱常伴有心肌损害，且会被地高辛、β-受体阻断剂、钙拮抗剂等药物增强损害； 低钾血症明显减弱抗心率失常药的效应，注意调整剂量。 在应用β-受体阻断剂治疗高血压、心律失常和心绞痛时，如上述患者有支气管哮喘者，则应禁用β-阻断药如普萘洛尔，因为它同时可阻断支气管上的β2的受体而诱发或加重哮喘，甚至可因呼吸困难而致死。 三、疾病引起受体及受体后效应机制的改变 病理因素改变强心苷作用： 1、疾病抑制强心苷受体后效应机制： 疗效较好 疗效较差 不宜使用 2、低血钾抑制强心苷受体活性，应同时加服氯化钾 3、心肌缺血易致强心苷毒性反应－心律失常 第二节 疾病对药动学的影响 第三节 疾病状态临床用药原则 一、肝脏疾病时临床用药 肝病时药物代谢受影响，但是受体敏感性、肾排泄功能正常时不致引起临床效应的较大改变； 患有慢性肝病的患者，应避免应用对肝脏有损害的药物，以防进一步损害肝脏，加重病情。 二、肾脏疾病时临床用药 1、肾功能减退时选药原则： 选用高效低毒药物； 避免毒性较大的药物：必须用时选t1/2短的，或间歇疗法； 选用疗效及毒性易判断的药物。 2、肾衰时药物剂量调整 改变给药间隔时间或维持量 调整公式 三、心衰时临床用药 1、减少肝血流量，主要经肝摄取的药物代谢明显减弱； 2、服用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂后，有10％的人可能会出现血钾水平升高，面临高钾血症的危险。 小 结 肝脏、肾脏、心血管系统的器质性病变使药物发生药效学改变：受体数目