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药物结构确认方法 1 结构确证的一般过程 1.研究方案的制定 2.合格样品的制备 3.结构信息的获取 4.综合解析 2 一、药物分类 3 按药物结构分类 一般药物 手性药物 不含金属元素的有机盐类和复合物 金属盐类和络合物 半合成药物 多晶型药物 含有结晶水和结晶溶剂的药物 含有多肽类药物和多糖类药物 多组分药物 其他 4 一般药物 范围 非手性、单一结构、非多晶型的一般有机药物 研究方法 常规方法（元素分析、紫外、红外、核磁、质谱、热分析、X—单晶衍射等） Note 对于顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构的研究 5 手性药物 手性拆分的必要性 1、药物的生物活性完全或主要由其中一个对映体产生 2、两个对映体具有完全相反的生物活性 3、一个对映体有严重的毒副作用 4、两个对映体具有完全相同的生物活性 6 手性药物分类 1、单一对映体药物，绝对构型的确定 （a）直接方法 手性柱色谱、核磁共振、单晶X衍射、圆二色谱（CD）、旋光色谱（ORD） （b）间接方法 根据已知的起始原料构型，化学合成方法的立体选择性以及中间体的结构也可间接获得终产品的构型 2、多不对称因素药物 3、立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究 4、外消旋体或富集对映体 手性药物:研究与应用 尤启冬，林国强 主编 2004-01-01 化学工业出版社 7 不含金属元素的有机盐类和复合物 根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和实验数据 对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息 8 金属盐类和络合物 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反应药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证实验 适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证 9 多晶型药物 一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。 目前鉴定药物晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特征及光谱学特征来进行的，特征性强、区分度高是选择分析方法的基本要求。 10 合成多肽类药物 1、确定氨基酸的结构和序列 2、药物结构中如有半胱氨酸、应明确其状态（氧化态或还原态） 3、对含有多个半胱氨酸的多肽药物，应明确二硫键的正确连接位点 11 多组分药物 明确各组分的组成比例，对影响药效和毒性的主要成分进行结构确证。 可使用经典的提取方法或其他分离技术，如制备色谱，分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。 在组分多、含量少、难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气-质连用、液-质联用、质-质连用，辅助组分结构的验证及定量分析。 12 二、方法介绍 13 结构确证方法1、初步检验 物理状态 颜色 气味 熔、沸点2、元素分析3、热分析4、绝对构型的测定（1）NMR谱学方法测定构型构象（2）ORD 法（3）CD 法（4）X-ray 衍射法5、紫外6、红外7、核磁（1）氢谱（2）碳谱8、质谱 14 元素分析 基本原理: 将样品置于氧气流中燃烧，用氧化剂使其有机成分充分氧化，令各种元素定量地转化成与其相对应的挥发性氧化物，使这些产物流经硅胶填充柱色谱，用热导池检测器分别测定其浓度，最后用外标法确定每种元素的含量 主要应用: 确定元素组成，分子式 一般测试C、H、N三种元素，特 殊情况下还需要测试S、P或卤素要 有2-3次的平行的试验数据，测试 结果与理论结果的差值一般要求在 0.3%之内，对个别特殊样品要注意 结晶水、吸水或高沸点溶剂的情况 15 元素分析仪 测定流程 16 热分析方法 基本原理 采用程序控温，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程中晶型转变、熔融、升华等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化。 常用方法 差时扫描量热法 可推测出测试药物的吸附水/溶剂，结晶水/溶剂以及熔点等信息 热重法 可获得药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂以及初步的分解温度等信息 17 手性化合物绝对构型的测定 1、NMR谱学方法测定构型构象 2、ORD 法 3、CD 法 4、X-ray 衍射法 手性合成——不对称反应及其应用 第4版 林国强著 2010-07-01 科学出版社 18 1、NMR谱学方法测定构型构象 该方法是将仲醇（或伯胺）分别于(R)和(S)-MTPA（α-甲氧基三氟甲基苯基乙酸）反应形成酯（Mosher酯）。然后比较与(R)和(S)-MTPA反应生成酯的1H-NMR得到△δ=δS-δR，在于Mosher酯的构型关系模式图的基础上，根据△δ