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成药性虚拟评价实验报告 ——热休克蛋白（HSP）与其配体 一、目的要求 1．采用Discovery Studio 的模块Libdock，以指定或自选一组配体与一个 明确活性位点的蛋白质进行分子对接和结果分析。 2．掌握Discovery Studio 的模块Libdock 基本操作技能及其研究药物分子 作用模式的基本方法。 3．通过本实验了解Discovery Studio 主要功能模块及其用途, 4．通过本实验了解CADD 在在药物研发中的应用。 二、实验原理 1. 计算机辅助药物设计简介： 计算机辅助药物设计（computer aided drug design,CADD）是以计算 机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间 的关系，设计和优化先导化合物的方法。CADD 实际上就是通过模拟和计算受 体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。CADD 大致包括活 性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 随着分子生物学、X 射线晶体学的发展,大量与疾病相关的生物大分子的 三维结构被确定，计算科学的迅速崛起使得数据挖掘、机器学习等技术快速 发展。在这方面的推动下，CADD 应运而生，并渗透到新药研发的各个环节。 CADD 可以提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，是目前创 新药物研究的核心技术之一。 CADD 以计算机作为操作界面和捕助手段,利用计算化学、分子图形学等 技术, 将理论思维形象化,使药物设计更加直观、便捷和有效。 经过 50 年 的发展和应用, CADD 在新药研发过程的不同阶段均产生了重要作用。以 CADD 的应用为基础,探讨CADD 在药物靶点的发现与确证、先导化合物的发现 与优化、药物的药动学行为及毒理学前景的评价等方面,说明 CADD 的重要价 值和潜在优势。 2. 分子对接技术简介： 基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。在药物分 子产生药效反应的过程中，药物分子与靶标相互结合，首先就需要两个分子 充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用， 继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。 基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。分子对接就是把配体 分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境 互补的原则来实时评价配体与受体相互作用好坏，并找到两个分子之间最佳 的结合模式。分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能比较好地 避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。在药物设 计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较 好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。 3.DS Lib Dock 简介： 系快速的分子对接工具，适用于对大规模数据库进行快速精确的虚拟筛选。 LibDock 根据小分子构象与受体相互作用热区(Hotspot)匹配的原理将这些构象 刚性对接到受体的结合口袋当中，其最大的优势在于速度快，可以并行运算，适 合于进行大规模虚拟筛选，如与DS Catalyst Conformation 中的CAESAR 等快速 生成构象的方法结合使用更佳。 4.热休克蛋白（HSP）简介： 热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs),是在从细菌到哺乳动物中广泛存 在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白， 来保护有机体自身。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性。按照蛋白的大小，热休 克蛋白共分为五类，分别为 HSP110，HSP90，HSP70，HSP60 以及小分子热休克 蛋白 small Heat Shock Proteins (sHSPs)( Kyeong et al., 1998)。HSP 可提 高细胞的应激能力，特别是耐热能力。预先给生物以非致死性的热刺激，可以加 强生物对第二次热刺激的抵抗力，提高生物对致死性热刺激的存活率，这种现象 称为热耐受。对此现象的分子机制仍不太清楚，但许多研究均发现了HSP 的生成 量与热耐受呈正相关。HSP 还可调节 Na+-K+-ATP 酶的活性。某些细胞