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环糊精包合技术和纳米混悬剂技术 包合技术 包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物的技术。形成的络合物即是包合物。 包合物的组成 主分子(host molecule) ：具有包合作用的外层分子（包合材料） 客分子(guest molecule)：被包合到主分子空间中的小分子物质（药物） 主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。 包合原理 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。当主、客分子大小适合时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander waals力，则稳定的包合物形成。 包合材料 （一）环糊精 由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内侧具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。 （二）环糊精衍生物 CYD衍生物分子中引入的基团破坏了β-CYD分子内的氢键.改变了其理化性质，更有利于容纳客分子 第一类:β－CD的各种甲基化(methylated)与烷基化(alkylated)物 2,6－二甲基－β－CD 随机甲基化－β－CD 第二类 羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin) 第三类 各类商品化的环糊精如 葡糖基β－CD 二葡糖基β－CD 第四类 羧甲基环糊精及其衍生物，如CM－β－CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类 磺烷基醚环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精 (SBE－β－CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是SBE7－β－CD 增溶原理 能形成包合物的通常都是有机药物，环糊精及其衍生物分子的空穴内部呈疏水性，药物分子可部分或全部包合空穴中，药物与CYD形成包合物后，利用CYD分子外部的羟基亲水性而提高溶解度与溶出速度。 环糊精包含物的制备 1.水溶液饱和法 2.研磨法 3.冷冻干燥法 4.喷雾干燥法 5.超声波法 6.溶液—搅拌法 水溶液饱和法 CYD 有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。 研磨法 CYD + 水(1-5倍)+ 药物 水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中 操作简单，研磨程度难控制，重复性差 冷冻干燥法、喷雾干燥法 CYD 冷冻干燥法需制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色，所得成品较为疏松，溶解好。 喷雾干燥法需制得的包合物易溶于水且遇热稳定。 超声波法 CYD 溶液—搅拌法 未饱和CYD溶液 + 药物 包合物的验证 差示扫描量热 扫描电子显微镜 相溶解度法 圆二色谱 红外光谱 核磁共振 用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。 应用实例：β-环糊精衍生物对美洛昔康的增溶作用 美洛昔康是一种非甾体抗炎药，可以治疗风湿性关节炎、骨关节炎和其他关节疾病。但美洛昔康为难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，从而影响了其广泛使用。 仪器与试剂 KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山超声有限公司)，SHZ-D(A)型循环水真空泵，HY-3多功能振荡器。 美洛昔康(北京药物生物制品稳定所)。β-CD(中国医药集团上海化学试剂公司）羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限公司)．磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限公司)，其他试剂均力分析醇。 制备工艺 分别称取适量美洛昔康于10ml容量瓶中，依次加入不同浓度、不同体积的β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD溶液，以磷酸/磷酸盐缓冲溶液调节pH为4.0,6.86,10.0 。体系中环糊精介于0- 0.01mol/L 。20℃在超声波仪上超声10min，置于振荡器中10h后放置1周。待固液达到平衡后。经G5型沙芯漏斗过滤。 由增溶因子S／SO可得出β-CD衍生物的增溶作用较母体β-CD强，SBE-β-CD在酸性条件下对美洛昔康的增溶作用尤为显著，接近10倍. 纳米混悬剂技术 纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体。