[医药卫生]第十九章抗菌药和抗真菌药.ppt

第十九章 抗菌药和抗真菌药Antimicrobial and Antifungal Drugs 引言 自从化学治疗剂发现以来，抗菌药得以迅速发展，它们是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物，其中抗生素类药物已列专章讨论。本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药物 第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists 磺胺类药物主要是对氨基苯磺酰胺的衍生物，其发现和应用开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制。抗生素的发展及喹诺酮类抗菌药物的出现虽使磺胺类药物在化学治疗中所占地位有所下降，但磺胺类药物仍有其独特的优点，如疗效确切、性质稳定、使用方便、价格低廉等，故在化疗药中仍占有一定的地位 对磺胺类药物作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径，对药物化学的发展起了重要的作用。 通过对磺胺类药物的深入研究，发现了具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。 虽然磺胺类药物现已较少使用，而降糖和利尿作用已成为其主要用途 磺胺类药物的发展 磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。对氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide，又称磺胺）早在1908年就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料的中间体。1932年Domagk发现一种红色偶氮染料百浪多息（Prontosil）对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用，从此偶氮染料受到了人们的重视 当时人们曾认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑菌作用的生效基团。但研究结果表明，只有具有磺酰胺基的偶氮染料才有抗链球菌的作用，而没有磺酰胺基的偶氮染料则无效，从而证明偶氮基团并非生效基团 后来人们发现百浪多息在体外无效，在体内经代谢后分解为对氨基苯磺酰胺才产生抗菌作用，而对氨基苯磺酰胺在体内及体外均有抑菌作用，由此确定了对氨基苯磺酰胺是这类药物显效的基本结构，合成了一系列对氨基苯磺酰胺的衍生物进行研究 磺胺类药物的研究工作发展极为迅速，从发现、应用到作用机制学说的建立，只用了短短十几年的时间。从1935年~1946年间共合成了5500多种化合物，有20多种在临床上使用，如磺胺醋酰（Sulfacetamide, SA）、磺胺吡啶（Sulfapyridine, SP）、磺胺噻唑（Sulfathiazole, ST）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD）等。在此期间还建立了磺胺类药物的作用机制学说 1940年青霉素在临床上应用后，磺胺类药物的研究发展受到一些影响。但随着青霉素缺点的暴露，如不稳定性、过敏性、耐药性等，磺胺类药物的研究再度受到关注，又出现一个新时期，主要是寻找中长效磺胺类药物，如磺胺甲异噁唑（Sulfamethoxazole, SMZ，半衰期11h）、磺胺多辛（Sulfadoxine, 周效磺胺，半衰期150h）等。此外还发现了磺胺增效剂（甲氧苄啶） 近年来，磺胺类药物的研究速度放慢，但仍有少数优良药物被发现并用于临床，如磺胺乙基胞嘧啶（Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶（Salazosulfapyridine） 此外还发现甲氧苄啶对G+和G-具有广泛的抑制作用，其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制 磺胺类药物的构效关系 1948年Northey通过对大量磺胺类化合物的结构与活性的研究，总结出化学结构和抑菌活性的关系： 1、对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性 芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH―、―R―N=N―、―NO2等，否则无效 磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧失 苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失 磺胺类药物的作用机制 关于磺胺类药物的作用机制有许多学说，其中以Wood-Fields学说为人们公认和接受，并且被实验所证实。该学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-Aminobenzoic Acid, PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用 PABA是叶酸（Folic Acid）的组成部分，而叶酸是微生物生长中的必要物质。在二氢喋酸合成酶的催化下，PABA与二氢喋啶焦磷酸酯（ Dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（Glutamic Acid）或二氢喋啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（p-