[临床医学]组合化学.ppt

第六章 组合化学 组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合成、测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高效生物活性筛选，从中发现一批具有活性的药物前体。 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的。 组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一。 组合化学的起源 组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言，组合化学是建立在高效平行的合成之上的，这种合成方法步骤有限，但生成的化合物库内包含大量化合物。 组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技术。它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生物化学、药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计算机等多门科学。而传统有机合成方法是对单个分子分步合成，在数量上是处于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合物量的需要。 第一节，组合化学概念 以组合化学为基础的策略极为简单，即化学组块的组合，可存在着多种组合排列。 因此化学家不在去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而是发现一系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。 五肽的合成 用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下种： 二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000 一、组合化学策略 要合成大量的化合物，目前有两种不同的策略可以进行： 混合物合成方式和平行合成方式 混合物合成方式 既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。 平行合成方式 是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。 每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反应同时独立进行时，即为平行合成方式。 高通量筛选 指在药物筛选过程中的一种新方法 分子多样性 Molecular diversity 是一种描述分子并把它们分成若干个有用组的技术（计算机设计技术）。 可以通过对所设计合成的化合物库中各个分子的物理化学性质等多方面的计算而分成不同特性的组，以利于高通量合成和筛选。 如亲水性，疏水性，键长等等。 高通量合成 一种大量合成化合物的方法。 二，固相合成法 是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid phase synthesis技术由Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用是在80年代才有了突破。 固相合成的优点 1）可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 4) 反应收率高，产物纯度高。 树脂珠的种类 目前固相合成中较多使用的树脂是小的球状树脂珠（80-200um）,常用的有以下几种 1,交联聚苯乙烯 结构 活化方式 1)????? 氯甲基化 2)????? 氨基化 3)????? 羧基化 2，聚酰胺树脂 由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽，寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它们是以N,N’-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以N,N’-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物。 3，多孔玻璃 聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性，不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的目的。 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较好的是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物，可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂和高压、高温都比较稳定。 合成方法 茶叶包法 tea-bag 用具有74mm网眼的聚丙烯网袋（15mmX20mm），里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步骤。 混合均分法 Mix-Split 一珠一物法(one bead,one compound)， 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定数量的载体被分成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反应。 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。 图例 其他固相合成方法 多针上的合成 在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成。 在园片上合成 在直径0.635cm，厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成。 在薄片上合成 在玻璃片、纸片上合成（50-400um）. 三、液相合成法 由于应用固相合成的化学反应范围有限，而且当反应物和产物连接到固相载体上时，检测反应过程比较困难，因此人们重新研究了液相合成方法。 平行液相合成 通常平行液相合成包括一步或二步可靠的液