[医药卫生]治疗疼痛的药物——非甾类抗炎药.doc

非甾类抗炎药 第一节 概述 在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上呈甾体的特点。凡是结构上不是甾体的抗炎药，均称为非甾体类抗炎药（Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs）。在长期使用甾体类药物的过程中，人们意识到使用大剂量的甾体抗炎药是危险的，存在诸多副作用，因而人们致力于开发NSAIDs，以求减少副反应。 从最初的阿司匹林开始，不断开发的许多NSAIDs形成了一类十分庞大的药物类别，100多年来NSAIDs已有百余种上千个品牌上市，广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解，是全球使用最多的药物种类之一。 但是，在过去的20多年内，有5个NSAIDs被撤出市场，最近撤出市场的是罗非昔布和伐地考昔，这也驱使人们对于这类药物的安全性、药理作用等方面进行重新认识，可以说，这类药物目前面临着巨大的争论和挑战。 一、非甾体类药物的历史 非甾体药物的应用历史是十分悠久的，早在古埃及就有记载杨柳树的皮和叶有止痛作用。在古代希腊、罗马，就有医师长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症，后来证明其中起作用的成分是水杨酸。1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年德国拜耳公司化学合成了水杨酸，1875年首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs。阿司匹林于1899年问世，很快被证明是有效的解热镇痛药，较大剂量有抗炎作用，开始应用于治疗疼痛、关节炎和发热等。 直到上世纪50年代初，阿司匹林始终是治疗风湿疾患的主要药物。1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。消炎痛于1964年被开发，其抗炎作用不错，副作用虽明显轻于保泰松，但仍然会产生许多不愉快的后果。此后，有许多抗炎作用较强、副作用较低的NSAIDs陆续上市，如20世纪60年代的布洛芬、吲哚美辛，70年代的双氯芬酸、萘普生，80年代的萘丁美酮、吡洛昔康，90年代初的美洛昔康、尼美舒利，90年代末的塞来昔布和罗非昔布以及21世纪初的伐地考昔(该药未在中国上市)。推动人们不断研究的动力在于寻找抗炎镇痛作用更强、安全性更高的NSAIDs。 二、非甾体类药物的作用机制和药理作用 ?NSAIDs是一类具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。 100年前德国科学家Hoffmam将阿司匹林用为第一个NSAIDs合成并推向市场，从而标志着一个崭新的抗炎治疗时代的开始，并逐渐发展成为一大类百余种药物群。但其作用机制不明。直到1971年，英国的JoAn　Vane博士的研究表明：NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(cyclooxygenase，COX)，从而阻断花生四烯酸(arachidonic acid，AA)转化为前列腺素（PG）合成产物如：PGE2和PGI2具有较强烈的扩血管作用，降低血管张力；提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起的水肿；刺激白细胞的趋化性；抑制血小板聚集。PGE1和PG2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。?PGF2α提高血管张力和降低血管通透性，PGI2抑制白细胞趋化性，TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。?NSAIDs?即通过上述途径而实现其抗炎、止痛、解热作用。也正因为如此，消除了保护胃和肾脏的前列腺素，而引致相应的副作用。 ???? ?COX分COX1、COX2为两种：COX1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。COX-2是通过酶诱导方式表达的，在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达8～10倍之多，促使炎症部位PGE2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。 受到NSAIDs