[医药卫生]受体与信号转导 I.pptVIP

* * 受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白，其胞外域与配体结合而被激活，通过胞内侧激酶反应将胞外信号转导至胞内。 * 共同特点： 受体单独可以完成跨膜信号传递； 胞内信号传递不产生经典意义上的第二信使； 受体胞内域具有磷酸化等酶活性，引起以级联磷酸化反应为主的信号转导，最终调节基因表达和细胞反应。 * 酪氨酸激酶受体：生长因子 丝/苏氨酸激酶受体：转化生长因子β（TGFβ） 鸟苷酸环化酶受体：肽类受体（目前发现有尿钠肽、心钠肽） 酪氨酸蛋白磷酸酶受体：CD45 * * 胞外配体结合区： 跨膜结构区： 胞内结构区： 与跨膜区相连的区域——有被PKA和其它蛋白激酶作用的位点，是受体活性和功能的负调节区域 酪氨酸激酶活性位点所在的催化区——ATP结合位置、底物结合区域，催化各种底物蛋白磷酸化，从而将细胞外的信息传导到细胞内 C末端尾部——通过不同的折叠方式影响酪氨酸激酶的活性；具有能够自身磷酸化的氨基酸残基 * 受体二聚化 受体在膜上以无活性的单体形式存在 受体与配体结合引起构象变化，使受体在膜上迁移、聚合，形成二聚化的配体受体复合物，受体被激活 呈聚合状态的受体对配体具有很高的亲合力 * 受体分子自身的酪氨酸磷酸化 自身磷酸化发生的部位：C末端尾部等催化结构域之外的部位 自身磷酸化的结果，使原本处于折叠状态的C末端伸展 受体具备对底物磷酸化的能力 * 酶： 磷脂酶C（PLC）、肌醇磷脂3激酶（PI3K）、蛋白磷酸酶（SH-PTP）、非受体酪氨酸激酶Src和GTP酶激活蛋白（GAP）等； 接合蛋白： 没有催化结构域，而普遍含有Src同源结构区（SH2、SH3） Grb2——Ras-Raf-MAPK 结构蛋白： * * * * * How are signals transmitted from one neuron to another? * * 引起Ca2+通道开放，细胞外Ca2+流入突触前成分内 Ca2+与钙调蛋白(CaM)结合 激活依赖于Ca2+/CaM的蛋白激酶 突触囊泡壁上的突触蛋白磷酸化，解除了肌动蛋白、脑血影蛋白丝等细胞骨架的限制，突触囊泡导入突触前膜活性区并与之融合 当动作电位到达突触前部时，发生去极化 形成胞吐 * 化学突触传递的过程 部分递质被位于突触间隙的酶降解，部分被再摄取，胞吐后的突触囊泡膜进行再循环 释放的递质在突触间隙扩散，作用于突触后膜上的受体并与其结合 一类受体本身形成离子通道，被特定的配体激活后，直接开启其离子通道 一类受体与G蛋白偶联，激活胞浆内第二信使 释放递质于突触间隙内 引起相应的细胞内效应 * 1905年，Langley提出 “receptive substance”概念 * “receptive substance” * 配体-受体量效关系分析； 受体分子克隆、测序； 受体三维结构以及受体后信息传递机制。 * 受体是指首先与内源性配体或药物特异结合并产生效应的细胞蛋白质。 定位：细胞膜或细胞内 性质：蛋白质单体、同多聚体或异多聚体，有配体结合域和转导信号的功能域 作用：特异识别并结合信息分子；将信息分子携带的信号转变成细胞的反应，引起生物学效应 * 按质量作用定律 (E代表效应） 反应达到平衡时 （KD是解离常数） * 高亲和性： 通常用配体-受体复合物的平衡解离常数KD表示亲和力的大小， KD值越小，亲和力越大。 * 可逆性： 在一定的浓度范围内，配体受体复合物形成的多少与受体和配体的浓度呈正比； 已结合的的配体能被高亲和力或高浓度的同类配体竞争性的置换出来； 极少数天然配体或某些药物与受体呈不可逆的共价结合。 * 可饱和性： 可被占领的有效受体全部被占领； 配体-受体的结合与解离速率达到平衡。 * 高选择性： 受体的立体专一性； 受体蛋白特异的氨基酸序列以及复杂的空间结构是立体专一性的分子基础。 * 特定的组织定位： 受体在组织、细胞和亚细胞中的分布和定位与其生物学效应呈规律性的相关。 * 乙酰胆碱受体 * 按受体跨膜信息传递机制分类： 配体门控离子通道(离子通道受体） G蛋白偶联受体 内在酶活性受体 * 受体被激动时，离子通道开放，离子流动引起细胞膜去极化或超极化，从而引起细胞兴奋或抑制。 * 存在于可兴奋细胞膜上，多由一条肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4-5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道。 * * 包括：谷氨酸受体-— NMDA、KA、AMPA受体 特点1：M2区段形成“pore loop” 特点2：C末端有与胞内活性蛋白质结合的位点 * 包括：“Cys loop”受体— N-AChR、GABAA、5-HT3、甘氨酸受体 特点1：五个亚单位组成的复合体 特点2：每个亚基