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依折麦布：Ⅱ相代谢途径确保安全性 在多项研究中 :他汀类抑制胆固醇合成的同时导致胆固醇吸收标志物升高 阿托伐他汀 Lamon-Fava, J Lipid Res 2007; 48: 1746-53 Van Himbergen, J Lipid Res 2009; 50: 730-9 普伐他汀: Matthan, J Lipid Res 2010; 51: 202-209 瑞舒伐他汀 Ooi, Atherosclerosis 2008; 197: 136-46 Van Himbergen, J Lipid Res 2009; 50: 730-9 辛伐他汀 Jakulj et al. J Lipid Res 2010; 51: 755-762 高脂血症男性阿托伐他汀增加肠道NPC1L1表达 阿托伐他汀40 毫克/天治疗12周对混合性高脂血症患者肠道胆固醇转运蛋白表达的影响（22例男性，交叉研究，阿托伐他汀40 mg与安慰剂比较，各12周） mRNA水平 : NPC1L1 +19 % ABCG5 / ABCG8 - 14 % Tremblay et al. Atorvastatin increases intestinal expression of NPC1L1 in hyperlipidemic men.J Lipid Res 2011; 52: 558-65 抑制胆固醇吸收 LDL-C 20% 合成 吸收 （依折麦布） 增加胆固醇合成 抑制胆固醇合成 （他汀类） 合成 吸收 LDL-C 20-60% 增加胆固醇吸收 2013版选择性胆固醇吸收抑制剂专家共识 基于现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者： 高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布； 不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗； 中重度高胆固醇血症患者可起始联合应用依折麦布与常规剂量他汀治疗； 纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症可起始联合应用依折麦布与他汀治疗； 与贝特类或烟酸类药物联合用于混合型血脂异常患者； 与常规剂量他汀联合用于慢性肾脏疾病患者预防心血管事件； 应用由他汀与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案，提高患者长期治疗的依从性，对于有适应证的患者推荐首先选用。 * * 再让我们来复习一下影响体内血浆胆固醇水平的胆固醇来源。 人体内影响血浆胆固醇水平的胆固醇主要有两个来源：即肝脏合成和肠道吸收。肝外组织，即肠道、肾上腺皮质和生殖组织在内的人体内所有组织均能合成胆固醇，但是这些肝外组织合成的胆固醇对血浆胆固醇水平的影响极为有限。肠道中的胆固醇来源于饮食和胆汁，并经肠道吸收和转运到达肝脏，形成胆固醇的肠肝循环。 据估计，正常胆固醇饮食的个体，肝脏每天约合成800mg的胆固醇以替代胆盐及胆固醇从粪便的排出。每天从肝脏分泌入胆管随后进入肠道的胆汁胆固醇约有1000mg（约占肠道胆固醇总量的2/3）。每日来自饮食的胆固醇通常在 300-700 mg （约占肠道胆固醇总量的1/3） 。因此，每天大约共有1300-1700mg的胆固醇进入肠道，其中约一半被回吸收进入肝脏，另一半则随粪便排出体外。 * 益适纯是一种与以往的高胆固醇血症治疗药物作用机制不同的，世界首个胆固醇吸收抑制剂（胆固醇传送装置抑制剂）。该药因创新性，良好的临床疗效及安全性评价，得到以美国为首的最优秀循环系统化合物的最佳药品奖、及瑞士的Prix Galien Suisse奖，进而获得美国的国立发明家大奖等众多奖项。 * * 这张幻灯片显示小肠内依折麦布的作用机制。这是胆固醇被摄取、吸收，然后在肠道细胞内的一系列合成过程。 我们看到依折麦布可以同时抑制胆固醇的摄取和吸收这两个过程，对于胆源性胆固醇和膳食胆固醇这两种来源的胆固醇都有相当好的抑制作用。 依折麦布并不是针对胆固醇酰化（ACAT）的，它的作用靶点是一个蛋白质，叫做NPC1L1。 依折麦布的作用就是去抑制NPC1L1。 非常有意思的是，无论是轻度高胆固醇血症患者还是完全素食者，在服用依折麦布后都出现了LDL-C下降（分别为-54%和-58%）。 轻度高胆固醇血症患者每天的胆固醇摄入量约300mg，素食者每日胆固醇摄入量则低于30mg，这说明 ，依折麦布降LDL-C作用不受饮食中胆固醇摄入量的影响。 * * 依折麦布是第一个胆固醇吸收抑制剂类的降脂药物。它具有独特的作用机制，而且与他汀类药物的作用机理互补。 依折麦布分布于小肠的刷状缘，并于该处抑制NPC1L1，从而抑制胆固醇