肺癌的分子基础医学教材教学课件.pptxVIP

回顾;气管;肺癌按照解剖学部位可分为？;肺癌按照组织学可分为？;NSCLC （non-small cell lung cancer）指的是？; 常见，占40-50%，目前占30%-40%，多生长在肺门附近，中央型多见，并有向管腔内生长的倾向，常早期引起支气管狭窄，导致肺不张或阻塞性肺炎。生长缓慢，转移较晚，手术切除机会较多，与吸烟关系非常密切。; 今天晚上，我要启动一个新的“精准医学计划”。这一计划将使我们向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，并使我们所有人，都能获得自己的个体化信息。我们需要这些信息，使我们自己，我们的家人更加健康。—— 奥巴马（2015 年1 月20 日） ;白宫科学技术办公室科学部副主任Jo Handelsman描述精准医学; 1997年，史上首个癌症靶向药Rituximab（利妥昔单抗）获得FDA批准，该药物以CD20为靶点，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 ;对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶ALK基因检测。 EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶点。肺腺癌患者EGFR基因突变率在白种人群约为17%，PIONEER研究显示在亚裔和我国人群分别为51.4%和50.2% EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。 晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗，根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。;某些基因的突变可驱动肺癌的发生发展——驱动基因 根据基因突变种类对同一病理类型的肺癌进行进一步的细分——分子分型; NSCLC中有EGFR突变型、KRAS突变型、EML4-ALK融合型等分子亚型。 在非小细胞肺癌的白种人中EGFR的突变率为10%～15%左右，而东亚人种则为20%～30%，而在不吸烟的NSCLC患者中突变的发生率增加至50%[1]。 EGFR突变更容易发生在亚洲人种、女性、从不抽烟、腺癌的人群中[2]。;壹;基因;;NSCLC驱动基因——EGFR;对“锁”下“钥”;以 EGFR为靶点的小分子药物;概念： 由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。 机制： 单??隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效应。 与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。;概念： 是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。 机制： 能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。;EGFR靶向抗体： C225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗EGFR 抗体 ;EGFR—表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor );包括4个结构相似的受体分子： ErbB1(EGFR) ErbB2(HER2) ErbB3(HER3) ErbB4(HER4) 同属于受体酪氨酸激酶（RTKS)。;表皮生长因子（EGF) 转化生长因子α（TGFα) 双调蛋白（AR） 上皮调节蛋白（Epiregulin) 肝素结合的表皮生长因子（HB-EGF) BTC(betacelluin) 表皮素（epiregulin，EPR) ;EGFR的结构：170 kDa糖蛋白 细胞膜外部分：（NH2-端） 穿膜部分 细胞膜内部分：（COOH-端）;;;;;EGFR在实验肿瘤学中的作用;EGFR家族与癌症：;;现有的EGFR-TKI分类;;AZD9291适应症;什么是受体酪氨酸蛋白激酶;激酶 ; 蛋白激酶;蛋白激酶的种类;酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase, PTK);受体酪氨酸激酶(RTKs);受体酪氨酸激酶的分类;共同点：①通常为单次跨膜蛋白； ②接受配体后发生二聚化而激活. ;信号转导 signal transduction;细胞应答反应; 概念：细胞膜或细胞内的蛋白质，特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生化反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。;概念：是受体接受的细胞外的信号分子，如：激素、药物、神经递质、毒素、抗原和细胞粘附分子等。配体可分为激动剂和拮抗剂两大类，各自又分为I型和II型。 与受体结合后产