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第四章 药代动力学建模 ——使用WinNonlin库模型 假设一个研究者已经获得一个研究对象口服化合物后的浓度数据，现在要拟合一个药代动力学模型。 数据探究 数据加载：打开WinNonlin Examples子目录的STUDY1.PWO文件，此文件包含具备单位的时间-浓度数据。 数据绘图： 1. 数据文件打开后，单击工具栏按钮Chart Wizard（图表向导）或从WinNonlin菜单选择ToolsChart Wizard。 2. 选择XY Scatter（散点图），然后点击下一步。 3. 拖动Time到X变量框中。 4. 拖动Conc到Y变量框中。 5. 点击Next。 6. 点击Finish。图表在一个新的图表窗口中生成。 图4-1 study1.pwo的时间-浓度曲线 转换为半对数坐标图： 1. 从菜单选择ChartAxis Options，出现轴选项对话框。 2. 将Y轴框的Logarithmic复选框打勾。 3. 点击确定。该对话框关闭，窗口的图表转换为半对数图，图表如下所示。 图4-2 study1.pwo的半对数坐标图 设置模型 图表表明，该系统可能适用一级吸收，一室模型进行拟合。该模型在WinNonlin编译的药动模型库中是排列为模型3。 开始建模： 1．点击PK/PD/NCA Analysis Wizard工具栏按钮，或选择菜单中的Tools PK/PD/NCA Analysis Wizard。 2．确保STUDY1.PWO出现在数据设置区域。 3．选择Pharmacokinetic单选按钮，和Compiled模式。 4．点击Next。出现WinNonlin编译模式对话框。 5．选择模式3。 6．点击Next按钮。遴选摘要对话框出现。 7．点击Finish。向导关闭，出现模型窗口。 指定X和Y变量： 1．从菜单选择ModelData Variables。 2．拖动Time到X变量框中。 3. 拖动Conc到Y变量框中。 4．点击OK。 输入给药数据： 注意：输入给药数据的单位，以便之后在模型参数中可以查看（和调整）单位。 模型3单剂量模式需具备三个常量。这个例子中，2ug的单剂量在时间为0时给药，则剂量常量应该为： 剂量数= 1 剂量＃1 = 2 ug 给药时间＃1 = 0 1．从WinNonlin菜单选择ModelDosing Regimen，打开Model Properties（模型属性）对话框的Dosing Regimen（给药方案）选项卡。 2．分别在数据网格的对应格子中输入值1，2，0，如下图所示。 3．在Current Units区域输入ug单位。 4．单击Apply进行更改，保持模型属性对话框打开状态。 输入初始参数估值： 所有模型的估算程序均可受益于参数初始估值。 虽然WinNonlin可以采用曲线剥离法估测初始参数，但这个例子仍为用户提供了初始参数估值。 1．打开Model Properties（模型属性）对话框的Model Parameters（模型参数）选项卡。 2．在参数计算组框（下面）选择User Supplied Initial Parameter Values（用户提供初始参数值），网格延伸出初始值填写栏。 3．输入初始值： V_F = 0.25 K01 = 1.81 K10 = 0.23 4．在参数边界组框中选择WinNonlin Bounds。 5．单击OK提交更改，并关闭对话框。 指定输出选项： 这个例子包括所有输出格式类型，并设置标题。 1．点击Model Options 工具栏按钮，或者从菜单选择ModelModel Options。 2．选择Output Options（输出）选项卡的Model Options（模型选项）对话框。 3．确保所有四个复选框被选中。 4．打开PK Settings选项卡。 5．取消Transpose Final Parameter Table复选框勾号（如有必要）。 6．打开标题卡。 7．如果Title Text复选框未选中，则打勾选中。 8．输入标题：Fitting PK Model 3。OK。 运行模型 此时，所有必要的指令和选项都已被指定。请注意，该模型和模型设置可以保存为一个Pharsight模型对象（*. PMO），以便快速重新加载。 注意：WinNonlin中所有设置和新开窗口可以作为一个工作表（*. WSP的）保存到磁盘，或作为一个新的研究对象或方案载入到PKS（WinNonlin企业版和Pharsight知识库服务器需要后者）。任一或所有的输出均可使用菜单命令：FilePrint and FileWord Export，选择打印或导出到Microsoft Word。 数据拟合： 从菜