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人类疾病产生的分子基础 Molecular Basis of Human Diseases 生物信息学主要研究领域 ⑴ 建立和管理各种生物信息数据库 ①核酸序列数据库 ②三维结构数据库 ⑵基因组序列信息的提取和分析 ①序列比对（Alignment）和结构比对 ②蛋白质结构预测 ③蛋白质编码基因的计算机辅助识别 ④非编码区分析和DNA语言研究 ⑤ 分子进化和比较基因组学 、遗传密码的起源 ⑥ 序列重叠群（Contigs）的装配 ⑶生物大分子结构模拟及其与疾病、药物设计 ⑷ DNA芯片和微阵列的发展 建立和管理各种生物信息数据库 各种生物数据库的建立是一切生物信息学工作的基础。 数据库是生物信息学的主要内容，各种数据库几乎覆盖了生命科学的各个领域。如EBI的SRS(Sequence Retrieval System)包含了核酸序列库、蛋白质序列库，三维结构库等30多个数据库及CLUSTALW、PROSITESEARCH等强有力的搜索工具，用户可以进行多个数据库的多种查询。 生物信息数据库 核酸序列数据库 Genbank，美国国家生物技术信息中心的数据库（）。 ?EMBL，建立在欧洲分子生物实验室的数据库 (http://www.embl-heidelberg.de)。 DDBJ，日本的DNA数据库银行（http://www.nig.ac.jp )。 与基因组有关的数据库还有 ESTdb, GDB, GSDB OMIM (/omim/) ，EBI的SRS（sequence retrieval system）使用户可以进行多个数据库的多种查询。 蛋白质序列数据库有 SWISS-PROT http://www.ebi.ac.uk/swissprot/, PIR / , OWL, NRL3D, TrEMBL等 蛋白质片段数据库有PROSITEhttp://www.expasy.ch/prosite/ , BLOCKS, PRINTS等 SCOP /scop/, CATH, FSSP, 3D-ALI, DSSP等 与疾病的关系研究 ??基因多态性分析 即使一个基因的序列已经确定，它只是有代表性的序列之一，在群体分布中，仍存在有基因的多态性。正是由于多态性的存在，生物表型及对环境、外源物和药物的反应即不同。研究基因多态性可以对群体的基因共性及其中的基因个性( SNPs)都有明确的认识。 ?基于遗传的流行病学研究 流行病学研究是医学信息学的重要课题之一。将流行病学的遗传和非遗传性的研究与分子基因信息结合起来，会导致对疾病的机理、个体对某种疾病的易感性和疾病在群体中的分布有更明确的认识，对疾病的预防和治疗有极大的指导意义。 基因结构与表达异常与疾病 细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。 基因结构与表达异常与疾病发生 1．基因结构改变 基因突变的多种类型 点突变是单个碱基的改变 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列方向倒转 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变 基因突变 基因突变的类型 点突变:单个碱基的改变在基因一级结构的某个位点上，一种碱基被另一种碱基取代。 基因突变的类型 缺失（deletion）是一个或多个核苷酸的丢失：在基因一级结构中某个位点上，一个核苷酸或一段核苷酸序列丢失造成的基因结构改变。 基因突变的类型 倒位是一段核苷酸序列方向倒转：基因内部的DNA序列重组，使一段DNA序列的方向倒转。 配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变（dynamic mutation） 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病 1. 血红蛋白病 (hemoglobinopathy)： 血红蛋白(hemoglobin, Hb)的结构特点 珠蛋白(globin)基因的时、空特异性表达 血红蛋白结构 血红蛋白是由4条肽链（两个α和两个β链）组成的。每条肽链都类似于肌红蛋白的肽链，都结合一个血红素。 血红蛋白分子一级结构上的轻微差别就可能导致功能上的很大不同，正常成年人血红蛋白中的β链的第六位的谷氨酸残基被缬氨酸取代就会导致镰刀形细胞贫血病的异常血红蛋白HbS 的生成。 血红蛋白病类型 异常血红蛋白: 珠蛋白结构(质)变异，导致贫血。 囊性纤维化病(cystic fibrosis, CF) 囊 性 纤 维 化 病 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTCR