02章 新药研究与开发概论PPT.ppt

第四章 新药研究概论（Outline of Drug Research） 第一节 引言（Introduction） 一、新药的研究与开发 新药的创制分研究阶段与开发阶段 (划分是候选药物的遴选与确定) 研究阶段 研究阶段强调学术和技术意义 开发阶段 开发阶段则强调市场价值和经济意义 药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体（New chemical entities, NCE）的分子操作 二、创制新药的四要素 ① 药物作用靶标的确定 ②活性评价系统的建立 ③先导化合物（Lead compound，先导物）的发现； ④先导化合物的优化 靶标的确定 确定治疗的疾病目标和药物作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，因为以后实施的各种操作都是由此决定的。选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，应以市场的需求、容量和投入回报为导向。新颖的靶标意味着新的环节和机理，创制的药物往往有较强的市场竞争力，当然也要承担相当的风险。例如过氧化酶体增殖受体（PPAR）的发现，已经成为研制抗II型糖尿病和肥胖病药物的靶标，并陆续有新药上市。但是新的靶标很容易成为竞相开发之的，药物市场饱和以后，继续研制同类药物的前途未必看好。 模型的建立 靶标选定之后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。模型可有不同的层次，例如体外的分子水平（酶或受体）试验、细胞培养、对离体器官的作用，以及对整体动物的体内试验，这些模型均应反映出是针对所选定的靶标的作用。通常要制定出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早终止研究。 先导物的优化 先导化合物的优化（Lead optimization）。先导物优化的特征是建立结构与活性的关系，简称构效关系（Structure-activity relationship, SAR）。这里所说的活性是泛指的生物活性，包括了药效、药代、毒性等。构效关系的研究可以是定性的评价，也可以是定量的研究，后者又分为二维和三维定量构效关系研究（2D-, 3D-QSAR）。 研究构效关是实验性的总结和概括，但构效关系的方法学和参数的研究，有许多理论问题。通过构效分析，进一步指导设计与合成，再经体内外活性评价，循环反馈，最终获得优化好的化合物—候选药物（Drug candidate）。 三、药物分子设计的策略基础 药物分子设计的方法很多，例如从天然活性产物，组合化学方法，基于受体结构的药物设计，虚拟筛选，定量构效关系，传统药物化学方法等，广泛用于先导物的发现和优化。分析这些方法的内在联系，可认为分子的多样性（Diversity），互补性（Complementarity）和相似性（Similarity）构成了设计方法的策略基础 第二节 分子的多样性－先导化合物的发现（Molecular Diversity－Lead Discovery） 一、天然产物具有多样性，是先导化合物的重要来源 自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。植物、动物、微生物以及海洋生物等在物竞天择的环境和进化过程中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样的代谢物质，这些物质往往会保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共存的“异己”生长；一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生有不愉快味道、引起呕吐的物质等；动物脏器中提炼的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物 青蒿素 古书记载我国西北部盛产的黄花蒿（Artemisia annua）有清热解毒的作用，基于此我国科学家发现了青蒿素（Artemisinin）具有强效抗疟活性。Artemisinin对于产生耐药作用的恶性疟原虫感染的患者，有明显的治疗作用。Artemisinin属于倍半萜类化合物，分子结构中含有过氧键，是呈现抗疟作用的药效基团，如果将过氧键还原成醚键，则完全丧失抗疟活性。然而，由于青蒿素的水溶性较低，体内吸收性能不好，以其为先导物进行结构优化，经过一系列的研究，得到了例如二氢青蒿素（Dihydroartemisinin）、蒿甲醚（Artemether）和青蒿琥酯（Artesunate）等优良药物 青蒿素（Artemisinin） 二氢青蒿素 （Dihydroartemisinin） 蒿甲醚（Artemether） 青蒿琥酯（Artesunate） 红霉素类 红霉素（Erythromycin）为含有14元环的内酯类抗生素，Erythromycin的强效抗菌作用，是通过抑制氨基酸酰化的t-RNA的易位，干扰核糖体的程