调节酵素天冬胺酸转胺甲醯苷的立体结构图衍生自PDBID.PPT

p.229 人類大量使用盤尼西林及其衍生物，導致其演化出表現 β-內醯胺酶（β-lactamases）（圖 6-28a）的致病性細菌株。β-內醯胺酶可以切割 β-內醯胺環抗生素而使它們失活。因此，細菌會對抗生素產生抗藥性。 HIV 病毒後來很快就被發現並確定是一種反轉錄病毒（retrovirus）。 p.231 圖 6 – 28(a) 圖6-28　β-內醯胺酶的作用及其如何被抑制。(a) β-內醯胺酶可以切割 β-內醯胺環 抗生素中的 β-內醯胺環，而使它們失活。 p.231 圖 6 – 28(b) 圖6-28　β-內醯胺酶的作用及其如何被抑制。 (b) 棒酸是一種自殺性失活劑，利用 β-內醯胺酶正常的化學機制把一個活化物黏附在活性區域中。這活化物會被活性區域中的功能基攻擊並且不可逆地將酵素醯化。 p.232 圖 6 – 29 圖6-29　HIV 蛋白酶的作用機制。活性區域中（來自不同次單元）的兩個 Asp 殘基作為一般酸-鹼催化劑，幫助水分子去攻擊胜肽鍵。反應路徑中的粉紅色標示為不穩定的四面體中間產物。 p.232 圖 6 – 30 圖6-30　HIV 蛋白酶抑制劑。羥基（紅色的部分）是一個過渡狀態的類似物，模擬了四面體中間產物中的氧。而其旁邊的苯環（藍色的部分）則會幫助藥物正確地座落在活性區域的位置。 總結 6.4 胰凝乳蛋白酶是一絲胺酸蛋白酶，其反應機制被了解最清楚，其催化反應的特徵為一般酸－鹼催化、共價性催化，及過渡狀態的穩定作用。 己醣激酶是一很好的例子，可以用來說明酵素利用與受質的結合力，進行誘導配合。 烯醇酶反應是經由金屬離子的催化作用。 溶菌酶利用共價催化及一般酸催化以促進其兩連續的親核性取代反應。 了解酵素作用的機制有助於發展具有抑制酵素功能的藥物。 p.233 6.5 調節酵素 調節酵素（regulatory enzymes）的催化活性會隨著某些訊息增加或減少。 調節酵素的活性有許多方式。 在新陳代謝的途徑中主要有兩大類調節酵素，異位酵素（allosteric enzymes）透過與調節物質的可逆、非共價鍵結來調節其功能，這些調節物通常是小代謝物或輔因子，稱為異位調節物（allosteric modulators），或異位作用物（allosteric effectors）。 其他酵素則是靠可逆的共價修飾（covalent modification)作調控。 p.233 與調節物結合會改變異位酵素的構形 除了活性部位外，異位酵素通常都有一個或多個調節部位或異位部位可與調節物結合（圖 6-31）。如同酵素活性部位對受質具有的特異性一樣，每個調節部位對調節物也具有特異性。 p.234 p.232 圖 6 – 31 圖6-31　發生在異位酵素中次單元間的相互作用，及抑制劑與活化物的交互作用。許多異位酵素的受質結合部位與調節物結合部位是在不同的次單元。分別稱為催化性次單元（C）與調節性次單元（R）。正向（刺激性）調節物（M）結合至調節性次單元上的特定位置所發生的訊息會透過構形改變，傳遞到催化性次單元。這種改變使催化性次單元活化且能夠與受質（S）表現出高度親和力的結合。調節物一旦離開調節性次單元，酵素會回復到非活化態或低活化態。 p.234 圖 6 – 32 圖6-32　調節酵素天冬胺酸轉胺甲醯苷的立體結構圖（衍生自 PDB ID 2AT2）。此異位調節酵素有兩組催化群落。每組催化群落是由三條催化性多肽鏈（藍色與紫色）組成，以及三組（各含有二條多肽鏈）（紅色與黃色）的調節群落。調節組群落圍繞著催化性次單元的三角形之頂端。異位調節物的結合區位於調節性次單元。調節物結合使酵素的構形與活性都產生很大的變化。此酵素在核苷酸合成所扮演的角色及調控的細節，將在第 22 章討論。 許多系統路徑之調節步驟是由異位酵素所催化 回饋抑制（feedback inhibition）：也就是終產物的累積會回向抑制減緩整個路徑的反應速率。 第一個被發現的異位回饋抑制案例是一組細菌酵素系統，其包含由 L-酥胺酸（L-Thr）轉變為 L-異白胺酸（L-Ile）的五步驟催化路徑（圖 6-33）。 p.235 p.235 圖 6 – 233 圖6-33　回饋抑制。L-酥胺酸 到 L-異白胺酸的轉換過程是 由五個酵素（E1 到 E5）依序 催化完成的。酥胺酸脫水酶 （E1）只會被反應的終產物 L- 異白胺酸異位抑制，而不會被 其他四個中間物（A 到 D）所 抑制。回饋抑制以虛線及出現 在酥胺酸脫水酶反應箭頭上的 ?符號表示，本書使用同樣的 標記。 異位酵素的動力學特性背馳 異位酵素表現出來的 V0 與 [S] 之間的關係不同於Michaelis-Menten 動力學。 S 型動力學的一個特色就是，當受質濃度小量變化時，酵素的活性