第二篇GMP管理技术-验证概要.ppt

第二篇 GMP管理技术 验证是药品GMP发展过程中的里程碑 世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP) 1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO) GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。 1976年6月1日美国FDA发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，是对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上一个新的台阶，是GMP发展史上新的里程碑。 验证的由来 20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生 。 1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。 1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌或阴沟肠杆菌。 1972年，英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。 1976年据美国会计总局的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。 调查的内容涉及以下各个方面： ①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统； ②厂房及空调净化系统； ③灭菌柜的设计、结构及运行管理； ④产品的最终灭菌； ⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用; ⑥与产品质量相关的公用设备； ⑦仪表、仪器及实验室管理; ⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程 调查的结果表明， 与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场， 而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。 FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。 FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。 从质量管理是系统工程的观念出发，FDA 当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。 §1 验证的概念及其分类 一、验证的概念及内涵 验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。 验证是全方位的活动，其工作的内容是大于且包括了制药机械设备验证的。 内涵 ①药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。 ②人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。 ③过程管理遵循动态法则。 因此说验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。 内涵 是为了确保产品质量。 是为了证明生产设备及工艺稳定可靠。 是对工艺变量及其控制的科学研究。 与中间控制和终产品检验共存，是对它们的补充。 包含大量的文件工作。 二、验证的原则 验证是药厂对设备投用前的管理行为，所以对于制药设备的验证工作药厂是实施的主体，制造方相对是客体。验证虽与药机厂无直接关系、但存在密切的联系，因为药机产品是药机企业提供的，最终是要销售和满足使用的，要用户满意，就是说质量还是要用户来评说。所以不论从市场角度和国际规则（市场责任标准）的趋势，对于制造方来说验证是产品被认知的一种市场竞争和质量评价的方式，从发展策略的观点都需要药机厂积极主动的参与验证。 根据对这种关系的理解确立出设备验证的三个原则，即： ①明确验证的依据，要按照《药品生产质量管理规范》、产品标准、用户需求标准和制药工艺等要求制定验证方案； ②明确验证的严肃性，规定了验证方案