(精选)动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境课件.ppt

A: MyD88 and TLR4 deficiency reduces the extent of aortic atherosclerosis Lack of Toll like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E.Kathrisn s. Michelsen,et al. PNAS. 2004;101:10679-10684 B: Quantification of plaque areas in whole aortas 四、动脉粥样硬化干细胞假说的提出 内皮祖细胞来源 Schematic representation of atherogenesis 斑块细胞的来源 内皮祖细胞置换坏死内皮细胞 内皮祖细胞黏附到血管壁后，将从未成熟状态分化为成熟的内皮细胞，形成紧密连接，发挥内皮屏障作用。 “损伤反应学说”认为： 内皮细胞损伤由邻近成熟内皮细胞分裂增生以修复； 动脉粥样硬化是在各种危险因素作用下，动脉本身无法修复其损伤而发生的。 干细胞假说认为： 血液和血管壁的干细胞参与内皮细胞的修复； 动脉粥样硬化病变是各种危险因素对血管干细胞存活、生 长和分化的伤害而形成的。 EPC的增殖能力明显高于成熟的循环内皮细胞（50：1），内皮细胞平均寿命约120 d，而斑块易发区其寿命只有几周。多种危险因素均可引发内皮细胞的损伤或死亡。 动脉粥样硬化易感区——动脉分叉处，血液流变学改变，细胞缺血、缺氧，使细胞容易大面积死亡。 血管内膜SMC可能来源于平滑肌祖细胞 内膜SMC的表型和基因表达形式不同于中膜SMC。 在SMC增殖导致内膜增生之前，循环单个核细胞先附着于受损动脉的腔面，在血小板衍生生长因子BB (PDGF-BB)存在时可转变为平滑肌样细胞。 重度损伤导致中膜SMC丧失的模型上，无中膜细胞存在时也可形成新生内膜组织。 循环血和血管的中膜及外膜均存在平滑肌祖细胞(smooth muscle progenitor cells，SPC)，外膜中大量SPC，可通过滋养血管经中膜迁入内膜。 骨髓干细胞移植实验发现，高脂血症动脉粥样硬化病变的平滑肌可来源于SPC。 血管祖细胞的临床意义 冠心病病人外周血EPCs数量减少40%，血EPCs数量与冠心病发病率呈负相关。老年和糖尿病病人组的EPCs的数量减少,其迁移、归巢、分化功能均明显受限。 开发动员骨髓内皮祖细胞的药物，补充高增殖活性的EPCs（ “supply side”策略 ），为防治缺血性疾病、糖尿病血管病变、再狭窄防治提供新思路。 按照损伤-反应学说，以前的防治策略集中于消除血管损伤因素上，忽略了血管修复缺乏和骨髓干细胞退化的关键作用；而干细胞假说可能启示一种新的思路，恢复骨髓产生内皮祖细胞的能力，或将外源性内皮祖细胞以修复血管，即使有损伤存在也能减慢其进程。 五、斑块消退已成研究热点 斑块消退（regression）指已经形成的AS病变逆转为正常血管结构的过程。 对斑块消退的不同认识。实验室研究取得了一些可喜的结果。近有学者乐观指出，只要改善斑块环境，斑块可以惊人的速度迅速消退。 促进斑块消退的策略有三： 一是减少apoB在动脉壁中的贮留； 二是促进胆固醇等脂质从斑块中的流出； 三是增加健康的吞噬细胞的迁入和吞噬能力，促进坏死灶泡沫细胞的清除。 1.减少apoB在动脉壁中的贮留 强化他汀降脂治疗，消除危险因素。 黄酮类下调巨噬细胞上清道夫受体? CD-36 和SR-A mRNA基因的表达，阻断清道夫受体摄取oxLDL促进斑块消退。 过表达apoE：将ApoE-/-小鼠（血HDL正常，ApoB增高）病变动脉节段移植入移植入野生型小鼠，或转入人ApoA-I基因的ApoE-/-小鼠体内，5个月后斑块中泡沫细胞消退。 2.促进脂质从斑块中的流出 以脂质池为靶标，增强逆向胆固醇转运促进胆固醇的流出，减少血管胆固醇沉积。 磷脂酰胆碱（PC）：PC脂质体、apoA-IMilano/PC复合物、人造HDL样apoA-I/PC复合物等。 注射携带人apoA-I cDNA的腺病毒载体，4周后血高密度脂蛋白明显升高，脂质条纹消退。 转录因子PPARγ1基因治疗显著增高肝X受体α、肝ABCA1表达，可促使apoE-/-小鼠斑块消退， 4周后斑块缩小。 3.促进坏死灶泡沫细胞的清除 ApoE-/-小鼠喂高脂饮食40周以使其形成动脉粥样硬化病变。获取这些小鼠的主动脉弓，移植入