(精选)【医学课件课件】治疗CNS退性改变药-抗帕金森病和抗阿尔次海默病药教学课件.pptVIP

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 ( 抗帕金森病和抗阿尔次海默病药) 定义:CNS退性改变是指慢性进行性CNS退行性变性而产生的疾病的总称. 包括:帕金森病(PD) 阿尔次海默病(AD) 亨廷顿病(HD) 肌萎缩側索硬化症(ALS) 病因及病机 1.兴奋毒性假说:兴奋递质释放------激活钙通道-------钙超负荷------C死亡 2.细胞凋亡假说:特殊因子缺乏-----基因改变------细胞凋亡蛋白激活----- C死亡 3.氧化应激假说:线粒体氧自由基增加-----攻击酶.C膜.DNA------C死亡 第二节 抗帕金森病药 帕金森病（parkinson‘s disease，PD）又称震颤麻痹，是一种由遗传、感染和中毒等原因引起的慢性进行性中枢神经系统退变疾病。常见症状为震颤、共济失调、运动迟缓（困难）、肌肉强直。 分为 ①原发性疾病，病因尚不完全清楚，可能与遗传因素有关。②继发性疾病，系脑动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物（抗精神病药、氰化物、CO、Mn）中毒等所致，出现类似帕金森病的症状.总称帕金森综合征（parkinsonism）。 帕金森病主要病因机制 主要病变在锥体外系黑质-纹状体神经通路 (多巴胺学说) 已知：①黑质中多巴胺能神经元发出上行性纤维到纹状体（尾核及壳核），与纹状体神经元形成突触，释放多巴胺（DA）递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用（抑制性递质）。②纹状体内有乙酰胆碱能神经元释放乙酰胆碱递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用（兴奋性递质）。相互拮抗，共同作用于脊髓前角运动神经元，参与运动功能调节。 帕金森病主要病变 帕金森病是由于黑质中多巴胺神经元变性，数目减少，多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对亢进，从而产生肌张力增高等一系列临床症状。震颤、共济失调、运动迟缓（困难）、肌肉强直。 抗帕金森病药 分为 :1.中枢拟多巴胺类药 2.中枢抗胆碱药 控制或缓解症状，改变患者的预后，减少并发症，提高生活质量及延长寿命，但不能根治。 另抗自由基、干C移植、基因干预等方法。 一、中枢拟多巴胺类药 分为4类： 多巴胺前体药物(如左旋多巴)。 左旋多巴的增效药（如①外周脱羧酶抑制药卡比多巴、 ②单胺氧化酶B（MAO-B）抑制药司来吉兰、 ③儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药硝替卡朋）。 多巴胺能神经促释剂（金刚烷胺） 多巴胺受体激动药(如溴隐亭等)。 （一）多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa，L-多巴） 【体内过程】左旋多巴口服吸收迅速，约0.5~2h血药浓度达峰值，大部分（95%以上）在肝和胃肠黏膜被外周多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，不易透过血脑屏障，在外周引起不良反应；仅有少量（1%）进入中枢神经系统，在脑内脱羧转变为多巴胺，发挥中枢作用，因此显效较慢。若同时服用外周脱羧酶抑制剂，可使进入中枢的左旋多巴增多，提高疗效，减轻外周不良反应。 （一）左旋多巴的增效剂 1．外周多巴脱羧酶抑制药 卡比多巴（α-甲基多巴肼） 不易通过血脑屏障。 与左旋多巴合用不仅能使循环中左旋多巴含量增高5~10倍，有效剂量减少75%，临床疗效提高50%，而且也可减轻外周副作用。 与左旋多巴以1∶10的剂量比例配伍，制成复方制剂称信尼麦， 作为治疗帕金森病的首选药。 同类药 苄丝肼（benserazide） 作用与卡比多巴相似， 它与左旋多巴按1∶4剂量比例制成复方制剂为美多巴（madopar）。 2．选择性单胺氧化酶B抑制药 司来吉兰（selegiline） 是选择性较高的MAO-B抑制剂，在脑内抑制纹状体中的多巴胺代谢，使纹状体中多巴胺增多，是治疗帕金森病的辅助药 与左旋多巴合用减少后者剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。 合用可缓解症状,延长患者寿命 且为神经保护剂（DATATOP方案） 3．儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药 硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）、恩他卡朋（entacapone） 硝替卡朋只抑制外周COMT，增加L-多巴生物利用度，使纹状体中L-多巴和DA增加。 托卡朋、安托卡朋则能延长L-多巴半衰期，稳定血药浓度，使更多的L-多巴进入脑组织，尤其适用于伴有症状波动的患者。 托卡朋是唯一同时抑制外周和中枢COMT的药，有肝损伤。 （三） 多巴胺能神经促释药 金刚烷胺（amantadine） 其特点为见效快而维持时间短 抗帕金森病机制为：①主要促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺递质。②抑制多巴胺的再摄取，使突触间隙中多巴胺递质增高。③直接激动多