(精选)【医学课件课件】细胞凋亡与疾病(76p)教学课件.pptVIP

抑制性因素： 细胞因子— IL-2，神经生长因子 激素—ACTH、睾酮、雌激素 其它—Zn2+、 苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、EB病毒、中性氨基酸 ㈡细胞凋亡信号的转导 诱导信号 cell R 神经酰胺 多途径 R SAPK/JNK P53 基因 NF-kB,JNK/AP-1途径 激活bax or 下调bcl-2 ROS mtDNA 凋亡信号转导系统特点 ① 多样性：不同种类的细胞系统不同 ② 偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联 ③ 同一性：多因素，共用同一系统触发 ④ 多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径 ㈢凋亡相关基因 抑制凋亡基因：bcl-2 促进凋亡基因： fas，P53 双向调控基因： c-myc，bclx 1． Bcl-2 —— 229aa构成（鼠236）分在线粒体内膜,细胞内膜表面，内质网，核膜等处 * Bcl-2----B cell lymphoma/leukemia-2 * Bcl-2 和C. elegans 中的ced-9 有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能 *Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖 Bcl-2抗凋亡机制 ①直接的抗氧化 ②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 ③抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 ④抑制Caspases激活 ⑤维持细胞钙稳态 线虫C.elegans 和哺乳类细胞的死亡途径比较 2． Fas-----细胞表面受体，跨膜蛋白，伸向胞浆部一段与TNFα受体相似（高度同源）；Fas抗体诱导凋亡（模拟配基作用、启动） 死亡受体介导的信号途径 mFasL: cell-membrane-bound FasL sFasL: soluble FasL The combination of TNFR with TNFα 死亡受体（FAS, TNFR, DR3， DR4， DR5）等，在死亡因子（FasL，TNF, APO-3L, APO-2L) 等刺激下诱导凋亡。 1. [(FasL-Fas)-FADD]----caspase 8----途径。 2. {[(TNF-TNFR1)-TRADD]-FADD} ---caspase 8----途径 3. {[(DR3L-DR3)-TRADD]-FADD} ---caspase 8----途径 4. {(APO-2L-DR4/5)-}---caspase 8 ---途径 死亡受体途径图解 3． P53-----野生型诱导凋亡，在G1期发挥卡点功能→有缺陷DNA→CIP表达→启动修复→失败→启动凋亡 CIP-----cyclin dependent kinase –interacting protien-1 P53 = molecular policeman? G1 S G2 M Cyclin A+CDK Cyckin A+CDK1 Cyclin B Cyclin D p53 Bax + Bcl-2↓ molecular policeman? Blocking IGF+R 4．c -myc Bcl-x c-myc 转录调节因子 依赖GF Bcl-x Bcl-xl抑凋亡 Bcl-xs促凋亡 增殖 凋亡 第三节 细胞凋亡的发生机制 1． 氧化损伤 — 活性氧氧化损伤生物大分子形成氧化应激 机制： 氧自由基 ①DNA损伤→P53基因 ② →活化聚ADP核糖转移酶，引起NAD耗竭，ATP↓↓ ③膜损伤：过氧羟基24碳四烯酸诱导 氧化应激 ④激活Ca 2+/Mg 2+ 依赖的核酸内切酶，膜发泡 ⑤ 膜透性↑，Ca 2+ 内流↑ ⑥ 活化NF-kB和Ap-1（Fas)，加速凋亡相关基因表达 2。 钙稳态失衡 TNFα，抗CD3抗体 → 引起细胞凋亡是钙依赖性过程 钙稳态失衡引起凋亡的机制： ① 激活Ca2+/Mg 2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链 ② 激活谷氨酰胺转移酶，酰基转移，共价键，骨架蛋白分子间交联，凋亡小体形成  ③ 激活与凋亡有关的核转录因子④ Ca 2+促使核小体间酶切位点暴露 3． 线粒体损伤 超微结构基本正常，功能明显下降：线粒体内膜通透性增大，且跨膜电位（ Δ Ψm ）下降，能量合成明显↓ 线粒体途径图示 ? mitochondria Cytochrome C Smac/Diablo pro Caspase 9 Apaf-1 Cyt c Caspase 9 Pro-caspase 3 Caspase 3 apoptosis Bcl-2 IAPs ? 现在，提得最多的、比较公认的线粒体在凋亡中的作用有两点