化学结构与药理活性3学时PPT.ppt

三、构效关系举例 首先考察吸收的影响： 图2-16，三种药物静注500mg后的血药水平：ABC，且差别很大，说明血药水平的差别不是吸收的影响。 计算三种药物的吸收分数： 吸收分数 计算结果三种药物的吸收分数都在（74% + 6%）的范围内，说明三种药物的吸收没有大的差别。 再讨论消除和分布 图2-17，三种药物静脉滴注（250mg/h）5小时内的血药水平： ABC ，且差别很大； 计算三种药物的药物动力学参数：Css（稳态血药浓度）、β（消除速率常数）、Vd（表观分布容积） 三、构效关系举例 Css（稳态血药浓度）用药量与消除量完全达到动态平衡时的血药浓度 Vd（表观分布容积）指药物在体内达到动态平衡时的血药浓度与体内药量的比值估计的一种容积 药物 Css/mg.L-1 β/h Vd /L A B C 9.7 15.0 25.0 1.82 1.65 0.98 14 10 10 消除速率：ABC，说明随着氯原子的增加，药物的消除速度加快； 表观分布容积：AB = C，说明随着氯原子的增加，药物在体内组织的分布量增大； 这些结果说明三种药物血药浓度的差别是由于各药物的消除和分布不同所造成的，而这种消除和分布的不同，是由于药物分子中氯原子数目的不同。 ? 三、构效关系举例 这一实例表明药物的化学结构与药物动力相的一些环节（代谢、分布）存在着构效关系。 药物的化学结构的变化可以引起药物动力学性质（吸收速度、分布容积、代谢速度、血浆蛋白结合率、消除速率等）的变化。但这只是从药物动力相—药物的体内过程方面来阐述的。 另一方面药物的化学结构还影响着药效相，从而改变药物的药效。 三、构效关系举例 over 第二章 化学结构与药理活性第三节 药效相的构效关系 按药物在体内作用方式分为两大类： 1、结构非特异性药物——药效的产生主要取决于药物的理化性质，如pKa 和lgP等，而与化学结构无特定关系。 原因：药物产生药效并不是药物与特定受体相互作用的结果。 全身麻醉药：结构差异大，但作用相似 2、结构特异性药物——药效的产生主要取决于特定化学结构（如的官能团、特定的基本结构、特定的立体结构——包括旋光异构、几何异构、构象异构等）。 原因：药物产生药效是药物与靶组织的特定受体相互作用的结果。 结构特异性药物占药物的大部。 本节主要讨论的是结构特异性药物。 第二章 化学结构与药理活性第三节 药效相的构效关系 毛果芸香碱 收缩瞳孔，降低眼内压，临床用于治疗青光眼； 阿托品：眼科治疗睫状肌炎和散瞳，作眼底检查需散瞳。 阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。 Langley发现这两种药物作用于细胞的同一组成部分.后来称之为M-胆碱受体。 第二章 化学结构与药理活性第三节 药效相的构效关系 第二章 化学结构与药理活性第二节 药效相的构效关系 受体(Receptor)：是指生物体细胞的一种组分，绝大部分受体是具有四级结构的蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，存在于细胞膜上并为膜的组成部分。 当配基（药物、激素、神经递质、抗原等）与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。 药物与受体的相互作用就象钥匙和锁的关系，互相契合，具有高度的选择性和专一性。 第二章 化学结构与药理活性第二节 药效相的构效关系 一、药物—受体的相互作用 在体内产生药效的条件： 1、到达体内特定受体，这与药物动力相有关 2、与受体发生特定的相互作用——即与特定受体结合。 那么药物为什么能与受体相互作用呢？ 亲和力：药物与受体的结合能力 “占领学说” : 1933年Ctark和Gaddum提出： 药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比 1、药物—受体的亲和力（ Affinity） 根据占领学说，药物与受体的作用就可用下式表示： R+D [RD] E R—Receptor D—Drug [RD]—药物—受体复合物 E—Efficacy K1—[RD]缔合速度常数 K2—[RD]解离速度常数 K3—内在活性常数 K—平衡常数，定义为药物—受体的亲和力。 药物—受体复合物的成键键型主要有： 共价键； 离子键； 偶极键 （偶极—偶极键、离子—偶极键）； 氢键；也属偶极—偶极键 疏水键； 范德华力。 一、药物—受体的相互作用 2、药物的内在活性（ Intrinsic efficacyK3） 药物的内在活性： 药物与受体结合后产生效应的能力。 具有内在活性的药物也称受体激动剂。 各类型药物与受体相互作用小结： 无活性 k1k2