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药物化学 第33讲 第八章 抗生素 Antibiotics 概 述 1.抗生素定义 2.抗生素应用 3.抗生素来源 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类 抗生素定义 微生物的次生代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。 抗生素应用 1.抑制病原菌的生长 2.抗肿瘤活性 3.免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素来源 1.生物合成 2.化学全合成 3.半合成 半合成抗生素 1.增加稳定性 2.降低毒副作用 3.扩大抗菌谱 4.减少耐药性 5.改善生物利用度 6.提高治疗效力 抗生素的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2. 与细胞膜的相互作用 3. 干扰蛋白质合成 4. 抑制核酸的转录和复制 抗生素分类 1.产生菌 2.抗菌谱 3.化学结构 抗生素按化学结构分类 1.β-内酰胺类抗生素 2.四环素类抗生素 3.氨基糖苷类抗生素 4.大环内酯类抗生素 5.氯霉素类抗生素 第一节β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics) 一、基本结构特点和作用机理 1. ?-内酰胺抗生素的分类 β-内酰胺类抗生素分类 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺抗生素类 (碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、单环的β-内酰胺) β-内酰胺类抗生素基本结构： β-内酰胺类抗生素基本结构： 2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点 立体结构 苄青霉素钾三维立体结构图像 3. β-内酰胺类抗生素作用机理 β-内酰胺类抗生素抑制转肽酶反应，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。 3. β-内酰胺类抗生素作用机理 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名： 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名： （二）发现： 1928年，亚历山大·弗莱明,英国的细菌学家,47岁，英国圣玛丽学院 1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩，美国洛克菲勒 基金会 1940年，临床试验 1943年，商业化生产，正式进入临床 20世纪80年代后，上市数量已达数十种 （三）理化性质：  白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效（粉针）。 ?不稳定性 ?? 1. 强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。 2. 弱酸性条件： 侧链羰基O上的孤对e作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，再分解生成青霉胺和青霉醛。 弱酸条件下： 3. 碱性条件或酶（β-内酰胺酶，产生耐药）： 亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热失去CO2，生成青霉噻唑酸； 碱性条件下： 青霉噻唑酸遇HgCl2分解成青霉胺和青霉醛 4. 醇和胺： 青霉素遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸酯和青霉酰胺。（醇解、胺解） (四)过敏反应： β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 1.外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 2.内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 （五）青霉素的前体药物 （六）青霉素临床应用： 临床上主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。 （七）青霉素的缺点： 1.不耐酸 2.不耐酶 3.抗菌谱窄 4.过敏反应 半合成青霉素 半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素 1. 耐酸青霉素 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。 2. 耐酶青霉素 苯唑西林系列 药物化学 第35讲 苯唑西林钠　oxacillin sodium 3. 广谱青霉素 阿莫西林　Amoxicillin