[临床医学]肿瘤病理研究新热点及新技术.ppt

肿瘤病理新热点及新技术New Hot Spots and New Techniques of Tumor Pathology 冯德云 人类在肿瘤研究方面经历了一个又一个浪潮 20世纪20-50年代，是化学致癌研究最迅猛的时代; 60-70年代的掀起寻找癌症病毒狂潮; 70-80年代是癌基因疯狂时代; 80年代末进入迷恋抑癌基因时代; 90年代细胞周期、信号转导和细胞凋亡理论在癌症研究中的广泛运用。 然而，浪潮很快过去了，因为这些都被证明与癌症有关，但不是癌症的本质！ 肿瘤研究的新热点 肿瘤干细胞 microRNA EMT 肿瘤干细胞 Tumor Stem Cell 干细胞(Stem Cell) 是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，是一类具有自我复制能力(self-renewing)的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。 干细胞分类方法 一是根据干细胞所处的发育阶段分为：胚胎干细胞(embryonic stem cell)和成体干细胞(somatic stem cell)。 二是根据干细胞的发育潜能分为： 全能干细胞(totipotent stem cell,TSC) 多能干细胞（pluripotent stem cell） 单能干细胞（unipotent stem cell） 诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）。 胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，具有分化为几乎全部组织和器官的能力。而成体干细胞的发育等级较低，是多能或单能干细胞。成年组织或器官内的干细胞一般认为具有组织特异性，只能分化成特定的细胞或组织。最新的研究表明，组织特异性干细胞同样具有分化成其他细胞或组织的潜能。 肿瘤干细胞 2006年American Association for Cancer Research 的定义是： 肿瘤中具有自我更新能力、并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。 1.概念的提出 传统观念认为，肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。 肿瘤细胞生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似，因此，有学者提出肿瘤干细胞(tumor stem cell，TSC)的理论。 2.实验依据 从20世纪50年代Southam C．等进行的肿瘤细胞自体/异体移植实验、到后来众多实验都证实并非每个肿瘤细胞都具有再生肿瘤的能力，只有一小部分肿瘤细胞在体外克隆形成实验中可以形成克隆，在异种移植模型中，只有移植人大量的肿瘤细胞才能形成移植瘤，究竟何种细胞行使肿瘤起源细胞 (tumor-initiating cell，TIC)的功能? 目前的实验结果 倾向于第二种解释，即肿瘤组织中存在数量稀少的癌细胞，在肿瘤形成过程中充当干细胞的角色，具有自我更新、增殖和分化的潜能，虽然数量少，却在肿瘤的发生、发展、复发和转移中起着重要作用。 表面标记表明TSC来源于成体干细胞 由于造血干细胞研究进展，白血病干细胞的分离和表面标记测定较早开始。目前研究发现，几乎所有白血病干细胞与造血干细胞一致，均为CD34+ ，如所有的急性单核细胞性白血病（除急性早幼粒细胞性白血病）干细胞都为[CD34+, CD38-]。 目前研究较多的TSC标记物 CD34，CD133，CD44，前列腺干细胞抗原（PSCA ），干细胞抗原2（Stem Cell Antigen 2），CD90，OV-6，Oct-4 等。　 ??? Bmi1基因对白血病细胞的产生也是必要的。将Meis1a和Hoxa9癌基因导入小鼠骨髓细胞可以产生AML模型。把Meis1a和Hoxa9癌基因导入正常小鼠与BMi1基因失活小鼠，都可以产生白血病细胞。但是Bmi1基因失活小鼠的白血病细胞移植入免疫缺陷小鼠后不能再产生白血病细胞。所以，Bmi1基因对白血病干细胞的自我更新和维持都是必要的。 TSC与干细胞有相同的起源 侧脑室室管膜下层与海马齿状回是神经干细胞的起源地。通过神经祖细胞与其他祖细胞的癌基因与p53抑癌基因突变，可以制造小鼠脑肿瘤模型。这些模型小鼠产生不同的脑肿瘤。影象学研究表明，这些脑肿瘤虽然可以在广泛的脑内区域产生，但这些肿瘤都起源于侧脑室与海马。 肿瘤干细胞是恶性肿瘤的起源，又是恶性肿瘤治疗的靶点，因此，肿瘤干细胞的研究已成为当前肿瘤研究的热点，也是创新研究的前沿。 由于肿瘤干细胞与肿瘤细胞具有异质性，其生物学特性和对治疗手段的敏感程度也并不完全一致。传统的治疗手段针对的是大多数的肿瘤细胞，往往忽视了占少数的肿瘤干细胞，因