第九章 发育毒性与致畸作用复习课程.pptVIP

第九章 发育毒性与致畸作用 Chapter 9 Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology ;Chemical Teratogenesis Developmental Toxicology;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;? 变异(variation)：指同一种属的子;? ? ?;结构畸形 功能障碍 死亡;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形 成及着床。 时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为最初的６天。 特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿 性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟 缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。 也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚硝 脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。 这一发育阶段被称为早期不易感期。;2. 器官形成期;致畸敏感期;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;3. 胎儿期;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;4. 围生期和出生后的发育期 ;（二）发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题;1. 发育毒性的剂量-反应模式;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;2.发育毒性的阈值问题;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组; （二）母体毒性与发育毒性的关系;非共效应 致畸物;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;? 动物实验表明，具有致;药物和化学品 ? 反应停 ? Abameetin ? 酒精 ? 氨基蝶呤 ? 雄性激素 ? 麻醉剂 ? 抗甲状腺药物 ? 白消安 ? 咖啡因 ? 氯代联苯类 ? 香豆素抗凝剂 ? 环磷酰胺 ? 二已基乙烯雌酚 ? 敌螨普 ? 三氟氯溴乙烷; 第三节 致畸（发育毒性）作用机制; 1. 基因突变与染色体畸变;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组; 2. 干扰基因表达;3.细胞损伤与死亡;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;4. 干扰细胞-细胞交互作用;4. 干扰细胞-细胞交互作用;5. 通过胎盘毒性引起发育毒性; ? 最近一些年沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗逐渐增加，由于它的 致畸作用人们不得不严格控制其使用。为了进一步的了解沙利度胺 的作用机理和应对不良反应，对于致畸的分子机制的明确阐述就显 得尤为重要。有鉴于此，来自东京工业大学综合研究所的研究者们 对沙利度胺的致畸分子机制进行了研究，他们把研究结果发表在 《科学》杂志上。;? 极大的推动了对致畸作用和发育毒性 的研究以及管理法规的建立。 ? 建立了对致畸作用等发育毒性的评价。 ;实验设计的一般考虑如下：; ?二、接触选择 1. 剂量 剂量选择应依据从所有已进行的药理学、急性和慢性毒性、以及 动力学研究中得到的资料。; 完整的生殖发育过程细分为如下阶段: A 阶段 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能，配子的发育与 成熟，交配行为，受精。 B 阶段 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着床前发育、着床。 C 阶段 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎体发育，主要器 官形成。 D 阶段 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与 生长，器官的发育与生长。 E 阶段 出生到断乳：检查成年雌性生殖功能，新生仔对宫外生活的适 应，断乳前的发育与生长。 F 阶段 断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长，对独立生活的适应， 达到完全的性功能。;广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组;1. 研究目的;? 5.终末处死 雌性一般在孕中期第13-15天终止妊娠。雄性在证 实交配并受孕成功后处死检查。;二、胚体-胎体毒性试验(致畸试验);4. 终末处死与标本制作 在分娩前一天处死怀孕母 体，以防止自然分娩后，母体吞食畸形子。除逐个检查所 有胎体的存活和畸形外，尚需分别检查软组织和骨骼的异 常。将每窝 50％胎仔经茜素红染色后，作骨骼检查。另;5.观察项目;广东药学院