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PPAR Signaling Pathway The retinoid X receptor The retinoid X receptor (RXR) is a type of nuclear receptor which is activated by 9-cis retinoic acid. There are three retinoic acid receptors (RXR), RXR-alpha, RXR-beta, and RXR-gamma encoded by the RXRA, RXRB, RXRG genes respectively. RXR heterodimerizes with subfamily 1 nuclear receptors including CAR, FXR, LXR, PPAR, PXR, RAR, TR, and VDR. As with other type II nuclear receptors, the RXR heterodimer in the absence of ligand is bound to hormone response elements complexed with corepressor protein. Binding of agonist ligands to RXR results in dissociation of corepressor and recruitment of coactivator protein which in turn promotes transcription of the downstream target gene into mRNA and eventually protein. Retinoid X receptor, alpha 蛋白降解与信号转导 在动物的发育过程中涉及极其复杂的信号转导过程，除了前面几节提到的信号途径以外，还有可控性蛋白水解相关的信号途径，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信号途径，这些信号途径往往影响相邻细胞的分化。 一、Wnt 信号途径 二、Notch 信号途径 三、Hedgehog 信号途径 四、NF-κB 信号途 一、Wnt 信号途径 Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中，肿瘤病毒整合在Wnt之后而导致乳腺癌，命名为Int1，它与果蝇的无翅基因（Wingless，wg）有高度同源性。 Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累。是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-连锁蛋白可进入细胞核，调节基因表达。 Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。 Wnt信号途径 Wnt信号途径 Wnt信号途径可概括为： Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）。 β-catenin的降解复合体：主要由APC、Axin、GSK-3β、CK1等构成。 GSK-3β是一种蛋白激酶，没有Wnt信号时，GSK-3β将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的β-catenin再结合到β-TRCP蛋白上18，受泛素19的共价修饰，被蛋白酶体（proteasome）降解。β-catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列称为破坏盒（destruction box），此序列发生变异可能引起某些癌症。 CK1：酪蛋白激酶（casein kinase 1），能将β-catenin 的Ser45 磷酸化，随后GSK-3β 将β-catenin 的Thr41、Ser37、Ser33 磷酸化。 APC：是一种抑癌基因，其突变引起良性肿瘤——结肠腺瘤样息肉（adenomatous polyposis coli），但随着时间的推移，可能发生恶变。APC蛋白的作用是增强降解复合体与β-catenin的亲和力。 Axin：是一种支架蛋白，具有多个与其它蛋白作用的位点，能将APC、GSK-3β、β-catenin 、CK1 结合在一起。还能与Dishevelled 、PP2A（ proteinphosphatase 2A）等成分结合，其中Dsh 与Axin 结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin 去磷酸化，而使降解复合体解体，因此属于Wnt 途径的正调控因子， PP2A 至少由催化亚基和调节亚基两部分构成，其调节亚基仍算作是抑癌基因。 Wnt信号途径的其它成分 GBP：GSK-3β 结合蛋白（Frat 基因的产物），对Wnt 信号途径起正调