第3章化学毒物在体内的生物转运与转化要点文档.ppt

* 2、生物转化酶类在体内持续地少量表达，可称 为结构酶； 3、外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶 类合成，可称为诱导酶。 * 经胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用（首过效应）。 吗啡：在小肠经细胞色素P-450的环孢菌素氧化反应及与葡萄醛酸结合反应，从而限制了这些药品的全身生物学活性。 不同的组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 * 内质网富含生物转化酶是因为经尿液或胆汁排泄的外源化学物多为脂溶性，在内质网脂质双层中易于溶解进行生物转化。高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜，而高水溶性物质的代谢酶多位于胞液。 * 醇、醛、酮氧化—还原系统和胺氧化 4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应 * 无论是催化反应的多样性，还是使外源化学物解毒或活化为活性中间产物的数量，P450酶系均在1相生物转化酶中居于首位。广泛分布于各种组织中，单一肝细胞内质网（微粒体）中含量最多，滑面内质网多于粗面内质网。 * 根据重组DNA技术测定的氨基酸序列。 * 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶（FMO）可氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。 * 在哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在肠道菌群内还原酶的活性较高。 * 外源化学物的消除速率由1相决定。 * 毒物在体内的生物转化过程，受很多因素的影响，如物种、性别、遗传、年龄、营养、疾病等。 * 巴比妥类：PB为代表，诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、多氯联苯（PCB）兼具PB和3-MC样诱导作用，因此常在检测致突变物Ames试验中作大鼠肝微粒体酶诱导剂。酶的诱导在肝脏最为明显，常需重复给药。 * 这种情况比较少见。当代谢酶被诱导和激活，对在体内是经代谢活化的毒物，则表现出毒性增强； 对经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低。 当代谢酶被抑制和阻遏，则得到相反的结果。 * 两种不同的毒物在同一个酶的活性中心 发生竞争性抑制 抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可 逆性结合。 因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性和含量，而是一种毒物占据了酶的活性中心，导致其他毒物的代谢受阻。 5．谷胱甘肽S-转移酶存在于细胞的:C A．线粒体 B．高尔基体 C．胞液 D．细胞核 E．溶酶体 6．可使亲电子剂解毒的结合反应为:B A．葡萄糖醛酸结合 B．谷胱甘肽结合 C．硫酸结合 D．乙酰化作用 E．甲基化作用 7．下列酶中不参与水解作用的是D A．环氧化物水化酶 B．酯酶 C．B-酯酶 D．DT-黄素酶 E．胰蛋白酶 * 第三节、毒物动力学 毒物动力学（toxicokinetics）：以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。 毒物动力学研究意义 ①明确靶器官； ②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系； ③探讨中毒机制。 * 一、经典毒物动力学二、生理毒物动力学 生理毒物动力学优点： 1、可以提供化学毒物在各个器官或者组织中的时间-分布过程； 2、能够估计生理参数改变对化学毒物组织浓度的作用； 3、可预测化学毒物在不同物种动物体内的动力学过程； 4、适用于研究复杂的染毒方式以及代谢、结合这样的饱和动力学过程 * * * * 思考题 1.简述化学毒物通过生物膜的方式。 2.主要吸收途径及其各自的影响因素。 3. 化学毒物的主要排泄方式。 4. 生物转化的主要类型及其毒理学意义。 * * 相同暴露剂量的不同外源化学物到达某一或某些靶器官的数量可能相差悬殊，存留时间也可有很大差别，其根本原因在于机体对它们的处置不同。 由于外源化学物转化为代谢产物与其排泄到体外的结果都是使原物质在体内的数量减少。各过程之间存在密切的关联，彼此相互影响，通常同时发生。 * 铅、有机磷农药－－解磷定、阿托品，抑制胆碱酯酶 * 蛋白质：离子通道 结构描述为流动镶嵌模型 由脂质、蛋白和糖组成，是生物转运的基础 ①隔离功能，包绕和分隔内环境；②是进行很多重要生化反应和生命现 象的场所； ③内外环境物质交换的屏障。生物膜也是一些毒物的毒作用靶，膜毒理学研究外源化学物对生物膜的毒作用及其机制。 * 简单扩散的影响因素 膜两侧存在浓度梯度； 外源化学物在脂质中的溶解度； 外源化学物电离或解理状态； 生物膜两侧蛋白质浓度及化学物与 蛋白质结合的亲和力。 脂－水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。简单扩