第十三章心血管药物下.ppt

* 以发明和生产阿司匹林而闻名的德国拜耳制药公司宣布，在全球收回市场上出售的降胆固醇药拜斯亭，原因是很多病人服用这种药物后，出现了严重的副作用，甚至出现生命危险。 ?拜斯亭（Lipobay）是拜耳公司生产的一种降血脂、特别是降胆固醇的药品，药品名是西立伐他汀钠片，适用于原发性高胆固醇血症、混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症。吉非贝齐药物主要用于降血脂中的甘油三酯，如果患者胆固醇和甘油三酯指标均高，就有可能合用这两类药物。????横纹肌溶解是一种罕见的潜在威胁生命的不良作用，临床发生概率在三万分之一以下，可伴发于所有常用的降脂药物。首发症状为肌肉无力、疼痛，最严重的可能引起肾脏损害。由拜尔公司开发的西立伐他汀，上市仅8个月，销售额就达到7亿美元，世界范围内约有600万人使用过该产品，有40例病人死亡与其严重的肌损伤不良反应有关，因此拜尔公司于2001年8月不得不在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂。 * [R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基 )-Β,Α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐 * 己进入治疗阿尔茨海默病和多发性硬化病的临床实验 * 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品 辉瑞目前在中国涉及立普妥的相关专利有12件，已构成了“专利丛林”。这些专利包括：阿托伐他汀钙中间体取代的1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的合成方法；′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)(阿托伐他汀)；氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物；制备5 - ( 4 -氟苯基 ) - 1 - [ 2 - ( ( 2 R, 4 R ) - 4 -羟基 - 6 -氧代 -四氢 -吡喃-２-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-１Ｈ-吡咯-３－羧酸苯基酰胺（Ⅰ）的方法；制备 5 - ( 4 -氟苯基 ) - 1 - [ 2 - ( ( 2 R, 4 R ) - 4 -羟基 - 6 -氧代 -四氢 -吡喃-２-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-１Ｈ-吡咯-３－羧酸苯基酰胺（Ⅰ）（一种在合成阿托伐他汀钙时的主要中间体）的方法；利用湿法造粒制备的稳定的阿托伐他汀组合物；用于制备阿托伐他汀钙的中间体合成的化合物；形成非晶形的阿托伐他汀的方法；用于制备阿托伐他汀钙的中间体合成的化合物；用于制备阿托伐他汀钙的中间体合成的化合物；阿托伐他汀的晶形；氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物。 * 世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹， 先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。目前没有任何产品能够赶上和超过这个“巨无霸”，甚至在今后相当长一段时间内也很难超越。这正是当年辉瑞不惜花费900亿美元从美国家用产品公司手中抢到华纳-兰伯特的原因。 /P * Paal一Knorr缩合： 1,4-二酮与氨或伯胺脱水缩合形成吡咯环的经典的方法，庚烷:甲苯:四氢呋喃（4:1:1）作混合溶剂新戊酸作催化剂缩合 (汇聚合成)： 首先制备手性的3，5一顺式双羟基庚酸片段，然后与1，4二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物 * 瑞舒伐他汀钙 生物利用度为他汀类药物中最高的，为80%。 匹伐他汀钙 半衰期较长，为20小时，可减少服药次数。 * β-二羰基化合物中的亚甲基同时受到两个羰基的影响，使这个碳上的α氢原子显得特别活跃，具有较强的酸性。该类化合物的pka在9～13之间，远比醇和水的酸性强 .活泼亚甲基能与醇钠反应生成钠盐，产生的碳负离子（强亲核试剂）与卤代烃反应，产生一烃基取代的丙二酸酯。丙二酸二乙酯及其取代衍生物水解生成丙二酸，丙二酸不稳定，易脱羧成为羧酸 * 。它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。 蘑菇 啤酒酵母 * 天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利 右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。 而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致 * * * * 二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 –苯氧乙酸 类:吉非贝齐 –烟酸类 * 一、苯氧乙酸 类吉非贝齐 吉非罗齐 Gemfibrozil * 1、结构与化学名 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊