CD4+CD25+调节性T细胞与自身免疫性肝病研究进展临床医学论文_医药学论文_378.docVIP

　 　 　 　 编辑：小小 　 　 【关键词】 CD4+CD25+调节性T细胞; 自身免疫性肝病; 免疫耐受 　　调节性T细胞（regulatory T cell, Tregs）是体内具有免疫抑制功能的异质性细胞群, 对维持免疫系统稳态起重要作用。特别是CD4+CD25+调节性T细胞在维持外周免疫耐受中起重要作用, 其数量减少或功能缺失可导致自身免疫病的发生。肝脏在生理和某些病理情况下处于免疫耐受状态, 一旦天然免疫耐受状态被打破, 发生针对肝组织抗原的免疫应答及异常自身反应, 造成靶组织损伤和炎症, 便会发生自身免疫性肝病。近些年, 人们对CD4+CD25+调节性T细胞维持免疫耐受的机制及在自身免疫性肝病中的作用进行了初步研究, 现就有关领域的研究进展作一综述。 　　1 CD4+CD25+调节性T细胞概述 调节性T细胞是指既可天然产生又可以经诱导而产生的具有免疫抑制功能的细胞群, 包括Th3、Tr1和CD4+CD25+Tregs。天然调节性T细胞即CD4+CD25+Tregs, 占人和小鼠外周血CD4+T细胞5%～10%［1］, 其表达的表面分子包括CD4、CD25（IL2Rα链）、叉头样转录因子Foxp3（foxhead box protein 3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoidinduced tumor necrosis factor receptor, GITR）、转化生长因子β（transforming growth factor, TGFβ）、PD1（programmed death1）、趋化因子受体CCR4、Toll样受体（tolllike receptor, TLR）、 淋巴细胞抗原复合体6(Ly6)、Neuropilin1及归巢受体CD103等, 这些表面分子对CD4+CD25+Tregs的发育及功能活化起着重要作用［2］。CD4+CD25+Tregs通过细胞接触依赖方式和（或）分泌可溶性细胞因子, 如IL6、IL10和TGFβ对效应细胞发挥免疫抑制功能［3］, 在免疫病理、移植物耐受、防止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要作用。 　　1.1 CD4+CD25+Tregs功能的调节 　　1.1.1 Foxp3对CD4+CD25+Tregs的调节 　　Foxp3为叉头样转录因子家族成员, Brunkow 等［4］首次发现其与调节性T细胞的发育和功能密切相关。人类Foxp3基因位于Xp11.23, 由11个外显子和10个内含子组成, cDNA全长1896 bp, 编码的Foxp3蛋白Scurfin由431个氨基酸组成, 叉头状DNA结合域靠近C末端。Foxp3可通过下调IL2、TNF、GMCSF等细胞因子, 同时上调IL10发挥免疫抑制作用。通常认为Foxp3 mRNA及其编码蛋白只特异性表达于CD4+CD25+Tregs, 但Morgan等［5］发现, 用植物凝集素（PHA）或抗CD3和抗CD28联合刺激人CD25- PBMCs 24～40 h后, 其Foxp3 mRNA表达呈阳性。可见, Foxp3是否仅特异性表达于CD4+CD25+Tregs尚存争议。　　Foxp3基因缺陷或突变小鼠表现为淋巴细胞增殖病和各种自身免疫病, 而人类Foxp3基因突变可引起全面的免疫失调［6］, 表现为内分泌疾病、肠病、X染色体性联综合症（IPEX）。若阻断正常小鼠来源的CD4+CD25+Tregs Foxp3表达, 则CD25、 CD45RB、CTLA4及GITR等表面分子表达水平下调, 抑制功能明显降低; 而在高表达Foxp3的转基因小鼠体内, CD4+CD25+Tregs细胞数量明显增加。如果将正常小鼠的CD4+CD25+Tregs转输给Foxp3基因缺陷小鼠, 可防止自身免疫病的发生。以逆转录病毒为载体, 向CD4+CD25-T细胞转导Foxp3基因, 可使其获得CD4+CD25+Tregs细胞表型和功能［7］。Kim等［8］通过逆转录病毒向人白血病CD4+Jurkat-T细胞中转导Foxp3基因诱导其产生了Treg表型与功能。由此可见, Foxp3不仅决定了CD4+CD25+Tregs的表型与功能, 而且可以赋予靶细胞以Tregs样活性, 其作用可能是独立的。 　　1.1.2 Toll样受体对CD4+CD25+Tregs的调节 　　Toll样受体（Tolllike receptors, TLRs）属于在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRR）家族成员, 能够识别病原相关的分子模式（pathogenassociated molecular pa