原料药中杂质研究基本思路及控制技巧方法20180201.pptVIP

质量控制中共性问题探讨 1.研究内容不全面、针对性不强 原则：仿产品而不是仿标准 前期工作：研究产品的结构特征、制备工艺、相关文献 项目设置：共性化项目、个性化项目、不同方法的互补。 共性化项目包括：性状、鉴别、检查、含量 个性化项目包括：检查、有关物质、溶残、无机杂质 2.质量标准制订中项目设置不全面，限度设定不合理 原则：质量可控、安全有效 药物杂质研究基本思路及控制方法 1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求 2. 杂质来源和控制 有机杂质 无机杂质 残留溶剂 主要内容 ICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use） 美国药典（USP） 英国药典 (BP) 欧洲药典 (EP) 中国药典 (ChP) 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的 （二）杂质的分类 按理化性质 按照其来源 按照其毒性 按化学结构 有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、 试剂、中间体、 副产物等） 降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。 毒性杂质、普通杂质 如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。 二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求 最大日剂量 报告限度 鉴定限度 质控限度 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg （取最小值） 0.15%或1.0mg （取最小值） 2g 0.03% 0.05% 0.05% 附件1：原料药的杂质限度 (一)杂质限度要求 报告限度 最大日剂量 ≤1g 1g 限度 0.1% 0.05% 鉴定限度 最大日剂量 1mg 1mg-10mg 10mg-2g 2g 限度 1.0％或5μg （取最小值） 0.5％或20μg （取最小值） 0.2％或2mg （取最小值） 0.10% 质控限度 最大日剂量 10mg 10mg-100mg 100mg-2g 2g 限度 1.0％或50μg （取最小值） 0.5％或200μg （取最小值） 0.2％或3mg （取最小值） 0.15% 附件2：制剂的杂质限度 报告限度（Reporting Threshold）： 超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。 鉴定限度（Identification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。 药品质量研究的进展 纯度控制 杂质控制 第一次飞跃 杂质谱控制 第二次飞跃 杂质的个数、种类、限度等 1、有机杂质的限度确定 质量标准中对有机杂质的限度规定应包括： 每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。 单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。 （2）仿制已有国家标准的药品 可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。 1、该标准中未规定杂质的限度： 应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 杂质的种类与含量 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。 （具体操作：将合成的原料制成相同剂型的制剂，有关项进行比较） 3、工艺或处方的不同杂质的限度： 新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度 在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。 优化产品的处方与制备工艺 安全性、稳定性研究。（与原研相比） 2、无机杂质的限度确定 原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。 各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。 给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的限度。 重金属 0.001%