心律失常电生理基础、发生机制及药物作用（中国药科大学）..pptVIP

心律失常电生理基础、发生机制及药物作用靶点 药学院临床药学教研室 于锋 电生理基础 心肌细胞在静息状态时,细胞膜外为正电位,膜内为负电位,所形成的膜内外电位差称为静息膜电位。 维持静息膜电位稳定依靠电压依从性的钾外向电流、钠离子内向转运及钠-钾泵的主动运转。 心肌细胞在周期性的除极、复极过程中,膜电位产生系列变化,形成动作电位。 造成心律失常的基础是心肌细胞膜离子电流异常。 心肌细胞动作电位 心脏的正常功能需要不同部位的心肌细胞协调有序收缩。 通常心房内的心肌细胞收缩是由心房上部至下部,而心室的心肌细胞收缩是由心尖至心底部。 0相:快速除极期 由于钠通道激活开放,细胞外钠离子快速进入细胞内,形成快钠内向电流(INa),使细胞内电位快速升高,从静息时-90 mV升至+40 mV。 0相电位的幅度和上升速度取决于钠通道开放数量,细胞膜内外钠离子浓度差和跨膜电位大小。 1相:早期复极期 在细胞除极过程中，膜电位的升高激活钙通道和瞬时外向钾离子流(Ito)，钠通道的失活, INa减少,钠离子快速内流停止,短暂的钾离子外流和氯离子内流使得膜电位下降,随之进入2相平台期。 2相:平台期 是动作电位最长的时期,当膜电位达到-55 mV时,激活L型钙离子通道,产生钙离子内流,维持膜电位在相对平衡的水平。L型钙离子流、钠离子流晚期成分是复极化离子流的主要成分。另外，至少有4种亚型的钾离子流在平台期发挥作用。 3相:终末复极化的快速期 随着慢钙通道的失活,钙离子内流停止。钾离子外流增多,膜电位快速减低,完成快速复极过程。此期,除外向离子流外,内向整流钾离子流(IK1)也对复极起到一定的作用。 4相:静息期或舒张期 通过ATP酶钠-钾泵将钠离子排出细胞外；同时摄取钾离子进入细胞内，通过钠-钙交换,将细胞内钙离子排出细胞外，最终使细胞在除极复极过程中的离子变化恢复。 无自律性心肌细胞，4相膜电位稳定不变。 自律性心肌细胞，由于存在缓慢的钙离子内流，4相膜电位呈缓慢上升，达到阈电位后产生下一次除极。 心肌细胞动作电位的膜离子流 1.内向离子流 （1）INa: 快速Na+流。存在于快反应细胞,是引起快反应细胞0期除极的内向电流(称第一内向电流)的离子基础。 钠通道由1个大的α亚基和2个辅佐的β亚基构成，离子通透性和门控部位位于β亚基。α亚基又由4个同源的结构域组成，分别为DⅠ~DⅣ，每个结构域包括6个跨膜段,第4跨膜段(S4)有1个带正电的氨基酸，对跨膜电位起到电压感受器作用，第5和第6跨膜段之间的细胞外环陷入细胞，形成离子通道的孔区,称P环。 P环由10个氨基酸序列组成，如氨基酸序列出现突变则引起INa改变，细胞除极异常，如LQTS3型(LQT3)。 钠通道除对钠离子通透外，也对其他阳性金属离子通透,如钾、铯等，但对钠通透性与其他离子的比例是25:1，以钠离子为主。 (2)Isi: 缓慢内向电流，也称第二内向电流。过去认为其是一种由慢通道控制的缓慢Ca2+流，故标志为ICa，其功能是构成快反应细胞的平台期和慢反应细胞的除极期。 目前认为，第二内向电流并不是单一的Ca2+流，而是由特性各异的3个组分构成：第一组分称ICa·f,第二、三组分别称Is1. 2和ICa·s。 ①ICa·f是一种快速Ca2+流，其通道激活和失活的速度远较已往所认为的要快得多。它融合于快反应细胞Na+内流的最后部分，共同形成动作电位升支上段，而对平台期的作用很小。它是慢反应细胞除极的离子基础。 ②ICa·s是一种较ICa·f微弱而缓慢的Ca2+流，主要作用是维持快反应细胞平台期。 ③Is1. 2是第二内向电流第二组分，其离子性质不甚清楚，可能是Na+-Ca2+交换的生电电流,故也称为INa·Ca，在平台期起作用；慢反应自律细胞4期自动除极晚期也有其作用。 心脏表达2种钙通道,分别称为L型和T型。两种通道均对钙有选择性通透，但它们并不是相同基因的产物。 L型钙通道激活的电压低，呈电压依赖性； T型钙通道激活的膜电位较高，失活更快。 钙通道是由αIC、α2δ和β等多个亚基组成的复活体,目前对钙通道研究结果尚不完全统一。 (3)If超极化激活的非特异性内向离子流，主要由Na+携带，存在于自律细胞4期。If是决定普肯耶快反应自律起搏活动的主要负离子流，而在窦房结慢反应自律细胞起搏活动中，其作用不如IK明显。 2.外向离子流 (1)IK1:内向整流离子流，存在于快反应细胞，是决定快反应工作细胞静息电位的离子流，并在复极2期和3期起复极作用。 (2)IK:钾延迟整流离子流。这种外向电流主要由K+携带，但也有Na+参加，故又称Ix。在快反应细胞复极3期起重要作用，故又称为复极电流，因而也决定着普肯耶细胞的最大复极电位；Ix也存在于慢反应自律细胞，促使膜复极，4期内呈进行性衰减，