低分子肝素临床讲解材料.ppt

低分子肝素的临床应用 ;肝素类药物的特点 ; 肝素对因子 IIa 的灭活有赖于肝素 - 抗凝血酶 - 因子 IIa 三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到 18 个或者以上，少于 18 个糖单位不能灭活因子 IIa 。因子 Xa 的灭活无需形成三联复合物，少于 18 个糖单位的肝素仍可使因子 Xa 灭活。肝素分子多数在 18 个糖单位以上，对于因子 IIa 和 Xa 的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于 18 个糖单位，不能灭活因子 IIa ，但仍能灭活因子 Xa ，因此，低分子肝素灭活因子 Xa 和因子 IIa 的比例为 2-4/1 。 ;二、普通肝素的缺点 ; 肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 ; 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。 肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第 4 因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子 Xa 不起作用。肝素可和 vWF 因子结合抑制 vWF 因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。 ;　 肝素??剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。 普通肝素应用需要病人住院和卧床，需要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用自然不菲。 ; 多数情况下肝素的应用需要连续静脉注射，定期监测 APTT 调节肝素的剂量。如果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如果监测不及时，就不能及时发现 APTT 过高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如果由于采血、标本存放和运输、检测过程等因素导致测定结果误差，风险就更大了 。;表 1 肝素和低分子肝素的比较 肝 素 低分子肝素 平均分子量 12,000-15,000 4,000-6,500 平均糖单位数 40-50 13-22 血浆半衰期 30-150min, 剂量依赖性 110-180min, 非剂量依赖性 抗 - Ⅹ a：抗 - Ⅱ a 1：1 2：1 至 4：1 灭活血小板表面的因子Ⅹ a 弱 强 血小板第 4 因子抑制 是 否 抑制富血小板血浆中凝血酶的产生 + + + + + + 蛋白结合 HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn 注 HRGP, 富组氨酸糖蛋白； Fn, 纤维连接蛋白； Vn, 玻联蛋白； PF4, 血小板第 4 因子； vWF, Von Willebrand 因子 ; 肝 素 低分子肝素 与内皮细胞结合 是 否 ( 弱