原癌基因Ras诱导的衰老与逃逸衰老机制的研究进展-生物化学与生物.PDF

生物化学与 物物理进展 Prog. Biochem. Biophys. 发布日期：20 16-05-18 - 1 - /cn/ch/common/create_pdf.aspx?file_nolag=1 生物化学与 物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 原癌基因Ras 诱导的衰老与逃逸衰老机制的研究进 展* 1 ） 1 ） 1 ） 1 ） 郭雨声 张如意 贾舒婷 罗瑛 （1）昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室 昆明，650500 ） 摘要 在体内和细胞内由癌基因诱导的衰老，即OIS （oncogene-induced senesces ）是一种重要的癌症抑制机制。原癌基因Ras 是人类癌症中最易突变的癌基因之一，尽管有OIS 的存在，但是Ras 诱导的恶性转化还是时有发生，这提示Ras 基因可能存 在着能够逃逸衰老的机制。本文以Ras 的信号通路为线索，着重阐述和总结了Ras 是如何激活一些OIS 过程中的关键分子从 而诱导衰老的，并且描述了几种Ras 通过抑制OIS 的关键因子从而逃逸衰老的机制。 关键词 ：Ras ，p53 ，Rb ，OIS ，MAPK,原癌基因诱导的衰老 学科分类号 Q7，Q5 导致细胞衰老的方式主要有两种.通常人们所说的细胞衰老是由复制型衰老（replicative senescence ）引 起的.所谓复制型衰老，就是体外培养的细胞经过有限次的分裂后，渐渐失去分裂能力，直到形成无法逆转 [1] 的细胞周期阻滞的过程 .然而，癌基因诱导的衰老却与复制型衰老有所不同，它能够诱导年轻细胞提前衰 老.OIS 最早由Serrano M 等发现原癌基因Ras （Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog ）的激活会起始野 型 细胞的异常增生，随后出现不可逆转的 长阻滞现象，并且其表型同复制型的衰老相似，因此，将这种由 癌基因诱导的早衰称为癌基因诱导的衰老（oncogene- induced senescence ），即OIS[2].长期以来的研究表明， OIS 是一种肿瘤抑制机制，它能够在体外细胞培养时抑制癌基因的转化，且必须有额外的突变产 才能使癌 [3] 基因激活的细胞逃逸衰老 .它存在于多种人类肿瘤和小鼠癌症模型中，并且能够作为 然屏障阻止活体向 [4] 着癌症发展 . [4] 随着近年来研究的进展，调控OIS 的信号通路以及诱导OIS 产 的分子机制逐渐被揭示 .大多数的OIS [5, 6] 都会通过某种途径引发p53 的表达，比 癌基因信号的过度激活会带来复制压力，引起DNA 的损伤 ， 随后，DNA 损伤信号被p53 接受到，p53 会转录激活p21WAF1 或者增强p16Ink4a 的表达，并激活Rb 使细胞 [2] 周期停滞并产 了衰老的表型 .此外，活性氧 （reactive oxygen species， ROS ）的产 同样是OIS 过程中 [7]