05多基因病1.ppt

重组热点划分成的单倍型块（haplotype block） * 在单倍型块中选取标志性位点（tagSNP） * Genetic Association Study Affected 0.72 blue, 0.28 green Unaffected 0.56 blue, 0.44 green If a DNA variant is associated with a trait of interest, “affecteds” will have a different frequency of that variant than “unaffecteds” * In order to know, with statistical certainty, that a genetic variant with a small effect is associated with a trait requires looking at the DNA of large numbers of people 500 people with the disease Cases 500 people without the disease Controls = 1,000 people + * Genetic Association Analysis Using Pooled DNA Samples T G One tube containing all 500 DNAs from the “affecteds” one assay 30% T 70% G One tube containing all 500 DNAs from the “unaffecteds” one assay 20% T 80% G * 研究孟德尔遗传病的致病基因，在多基因病群体中应用SNP进行关联分析 例如：原发性高血压 Ⅱ型假性低醛固酮血症——高血压、高血钾（AR） WNK4为致病基因 首先进行WNK4基因的全长测序，寻找SNP，然后在原发性高血压人群中进行SNP关联分析，若有关联，提示该基因为高血压的相关基因 * 三、连锁分析流程： 1、家系收集与整理—大家系，隔离封闭 2、提取基因组DNA 3、基因组扫描—分析微卫星DNA 4、计算机软件系统分析连锁位点 5、分析连锁位点附近得控制基因结构 * 连锁分析的大致流程 1、家系的收集与处理 2、微卫星标志的选择 3、电泳检测 4、自动等位片段分析 5、基因组扫描综合分析，如LODS3,则可以肯定这一标志与某一致病基因连锁,则可将致病基因定位在某一染色体的某一区域内,从而进行进一步的基因克隆、分离工作。 * 疾病对象收集 疾病对象包括： 疾病家系 同胞对 散发患者，三口之家 设立对照（隔离群体，随机群体） 家系收集 3～4代以上 有多个患者 疾病确诊(客观标准) 该疾病的外显率要高(外显不全？ 延迟显性？) 注意收集其他理化指标 * * * * * 如何从疾病入手 诊断患者异常 a.患者的生化异常 代谢异常, 酶异常蛋白异常 b.患者的形态学特征异常 短指/趾 c.患者的行为学特征异常 唐氏综合征患者智力低下 从临床异常---蛋白异常----基因异常 * * * * 探索的热点： 危重病种：如高血压、动脉粥样硬化、Ⅱ型糖尿病、哮喘、精神分裂症、躁狂抑郁症。 高血压：血管紧张素原基因、血管紧张素转换酶基因、心钠素原基因。 Ⅱ型糖尿病：葡萄糖代谢有关的基因，包括胰岛素基因、胰岛素受体基因等。 哮喘：特异性体质受体基因。 * 中国在遗传病研究中的优势与不足 人口众多 （意味着疾病人数也很多） 有很多便于遗传分析的大的家系 但… … 国内部分临床医生缺乏对疾病进行分子遗传研究的热情与了解 * * 单基因遗传中所涉及的遗传性状都是由一对基因所控制，相对性状之间的差别明显，一个群体中的变异分布是不连续的，可将变异的个体明显地区分为2～3组，没有中间类型，这类性状称为质量性状。 * 与上述的性状不同，多基因遗传性状在一个群体中变异的分布是连续的，呈正态分布，即大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少，而且个体之间只有量的差别而没有质的差别。即性状变异在群体中的分布是连续的，不同个体间的差异只是量的差异，变异很小,称为数量性状（quantitative character）。 * 多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易感基因，其父母也会带有较多的易感基因使易患性更接近阈值。 * 某种多基因遗传病的发病存在两性差异时,表明不同性