第三篇章 镇痛药.pptVIP

第七章 阿片样镇痛药;本节讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿片受体，镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤等急性锐痛，但副作用较为严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等，过去被称为麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics），受国家颁布的《麻醉药品管理办法》的管制。 但实际上很多药物在镇痛时并不引起麻醉作用,目前统称为阿片样镇痛药 ;非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性钝痛。 麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛所致的绞痛和癌症等引起的急性锐痛。所有中枢神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。;镇痛药的发展;5;6;7;镇痛药;第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂;环的特征;吗啡的化学结构特征;吗啡的氧化;吗啡的脱水重排;吗啡的体内代谢(P173);吗啡的用途吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。现在已经证实肠道中存在阿片受体，所以吗啡可产生便秘的不良反应.连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，必须按照国家法令进行管理;二、早期对吗啡的结构改修饰;吗啡3位酚羟基醚化;吗啡3位酚羟基醚化;吗啡6位醇羟基;吗啡6-位醇羟基改造;其他部位的修饰（1）;其他部位的修饰（1）;其他部位的修饰（2）;其他部位的修饰（2）;其他部位的修饰（3）;吗啡的N-CH3;激动剂转成为拮抗剂;三、其他的μ激动剂（合成镇痛药）;（一）吗啡喃类化合物;3位引入羟基，得到左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍 ，临床用其酒石酸盐;布托啡诺（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂（P176有误），成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用 ;（二）苯吗喃类化合物 ;美他佐辛;非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 ;喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药，属于第一个非麻醉性镇痛药;（三）哌啶类化合物;1938年，意外发现哌替啶;盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）;本品结构中虽然有酯键，但由于苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致分解，在酸催化下易水解。 本品与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，mp 188~191℃，可作为本品鉴别。 本品口服由于首过效应代谢，生物利用度约50%，因此常以注射给药。经肝代谢主要发生酯基水解及N-脱甲基反应，生成哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。 本品临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，也用于分娩疼痛及内脏绞痛等，成瘾性比吗啡弱。 ;哌替啶的合成路线;哌替啶4-位的-COO-转变为-OCO-时，镇痛作用增强，同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定（α-prodine）和倍他罗定（β -prodine ）;N-甲基以较大基团取代，镇痛作用增强;将4-苯基修饰为4-苯氨基;枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）;本品为白色结晶性粉末，味苦，mp 149~151℃。易溶于热异丙醇，溶于水和甲醇，微溶于氯仿和乙醚。水溶液显酸性。 本品水溶液加苦味酸试液，生成黄色苦味酸盐，mp 173~176℃。本品加甲醛硫酸试液显橙红色。 本品为强效镇痛药，作用快而持续时间短，副反应较小，临床用于各种剧痛，如外科手术中和手术后的镇痛和癌症的镇痛，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。 ;在芬太尼的哌啶环4位引入小的含C或含O基团;在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。 ;瑞芬太尼（Remifentanil）;羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）;（四）氨基酮类美沙酮（Methadone） ;盐酸美沙酮为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp 230~234℃。易溶于乙醇、氯仿，极易溶于水，几乎不溶于乙醚。 本品分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性，其左旋体的镇痛活性大于右旋体，临床上用其外消旋体。 本品的羰基由于位阻较大，因而化学反应活性显著降低，不能发生一般羰基可进行的反应。 ;本品水溶液遇常见的生物碱试剂能生成沉淀。如与苦味酸产生沉淀，与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。 本品在体内的代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。 本品适用于各种剧烈疼痛，还用于海洛因成瘾的戒除治疗。;美沙酮的体内代谢 ;右丙氧芬（Propoxyphene);（五）氨基四氢萘类（