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第七章 抗生素 Antibiotics 第一节 抗生素的概况 一、抗生素的定义 抗生素是微生物或其他动植物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制其他种类的微生物的生长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。 特点： 第一、来源方面，不仅限于微生物产生的，也包括高等动、植物产生的代谢物、化学方法合成或半合成的化合物 第二、性能方面，不仅是抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫，抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也都包括在抗生素这个范畴内。 二、拮抗作用与抗生素的发现 一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。 我国劳动人民，在2500多年前已知利用豆腐上的霉菌来治疗疮痈。 1877年，巴斯德（L．Pastuer）和J．F．Joubert发现一种微生物损害另一种微生物生长的现象。 1890年Garperini最先报道了放线菌之间的拮抗作用。 1929年，英国人Flemming在培养葡萄球菌时，发现青霉素，在40年代初期投入了工业生产 1943年，Waksman等从土壤中分离出链霉素。它对顽固的结核杆菌有明显的抑制作用。 其后又发现了氯霉素、金霉素、红霉素、博莱霉素等 抗生素已经成为一门独立的科学和独立的工业部门 三、抗生素的抗菌性能 各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用 抗生素主要是作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或被杀死。 抗生素的抗菌作用具有以下几个特点． （一）选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物起作用。即所谓抗菌谱 广谱抗生素 （二）选择性毒力 抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力 （三）引起细菌的耐药性 效价即是用抗菌效力表示的抗生素有效含量 青霉素的效价规定：0.6微克青霉素G钠盐结晶为一个国际单位， 链霉素效价为链霉素碱1毫克为1000单位，则1毫克链霉素硫酸盐的理论效价应为798单位。 第二节 细菌对抗生素耐药性的生物化学机理 细菌耐抗生素的生化机理主要有三种类型：(1)产生导致抗生素失效的酶 (2)改变对抗生素敏感的部位 (3)降低细胞透过抗生素的能力 一、耐药菌产生导致抗生素失效的酶 (一) β-内酰胺环的破裂导致β-内酰胺类抗菌素的失效 有些革兰氏阳性和阴性细菌能产生水解β-内酰胺类抗生素(青霉素族和头孢菌素族)的β-内酰胺酶，致使这类抗生素失去活性。 （二）乙酰化导致氯霉素的失效 二、耐药菌改变对抗生素敏感的部位 由于细菌核糖体30S亚基中的S12蛋白质的改变而产生链霉素耐药性。 S12蛋白质的两个部位发生单一氨基酸置换，引起30S亚基结构的改变 耐春日霉素的菌株丢失了一种甲基化酶。这种酶专门甲基化16SRNA 3’端附近AACCUG顺序中的二个腺苷酸残基 由于16SRNA的改变使得春日霉素不能与核糖体结合而发挥它的抑菌作用。 三、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力 细胞通透性降低的原因可能有： (1)合成一种通透障碍物。某些耐药性肺炎球菌减少对链霉素和红霉素的吸收 (2)由于耐药菌基因突变影响通透系统的某一部分；因而使转运某抗生素的功能部分或全部丧失。 (3)产生转运抗生素的拮抗系统。耐四环素的菌株，能诱导产生四环素转运的拮抗系统。 四、耐药性的遗传结构和传播 细菌的耐药基因有的位于染色体上，有的位于质粒中。 染色体和质粒在细菌细胞中都是能自我复制的遗传单位。因此耐药性能遗传给后代。 质粒的大小适宜于从一个细胞转移到另一个细胞，它们可以通过转导或接合在细菌群体中进行耐药性的传播。 革兰氏阴性细菌不仅能在同种之间，也能在不同种甚至不同属之间传递耐药性。 第三节 抗生素的抗菌作用机理 研究抗生素的作用机理的目的就在于从分子水平上理解抗生素的抗菌作用和对寄主的损害作用(即所谓副作用)，从而确定治疗的理论基础，开发疗效更高的新药物。 抗生素的抗菌作用，主要是抑制微生物细胞新陈代谢的某些环节或某些酶系统。 抗生素的作用机理归纳为下面几种主要类型： (1)抑制核酸的合成 (2)抑制蛋白质的合成 (3)改变细胞膜的通透性(4)干扰细胞壁的形成（5）作用于能量代谢系统和作为抗代谢物。 一、抑制核酸的合成 有些抗生素能和DNA结合，使DNA失去模板功能，从而抑制它的复制和转录。 这些抗生素起着DNA模板功能的抑制剂作用。 如：放线菌素、丝裂霉素、光辉霉素 另一些抗生素通过与细菌RNA聚合酶的结合而抑制转录的起始 如：利福霉素、利福平、利链霉素 (一)放线菌素D： 放线菌素D特异性地与双链DNA非共价结合，使之失去作为RNA合成的模板功能。 放线菌素D能与双螺旋DNA结合，但不与单链