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第十一章 疾病产生的分子基础 Chapter11 Molecular Basis of Diseases Development 人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 疾病的本质是蛋白质功能紊乱，基本原理是各种原因引起蛋白质质和量的改变。 第一节 基因结构改变与疾病 第二节 细胞间信号异常与疾病 第三节 ?细胞内因素与疾病 第四节 ?翻译后加工运输障碍与疾病 第五节 ?蛋白质降解异常与疾病 第六节 病原微生物基因引起的疾病 一、基因突变的多种类型 点突变是单个碱基的替换 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变 例脆性X综合征 “CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5 ′非翻译区，拷贝数不稳定。 8~50拷贝 (正常人) 52~200拷贝 (携带者) 200~1000拷贝 (患者) a. 错义突变（missense mutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。 b.无义突变 (nonsense mutation) c.同义突变(synonymous mutation)：密码子发生改变, 但所编码的氨基酸不变。 三 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病 结构基因发生改变会改变蛋白质的一级结构，进而改变蛋白质的理化性质。 血红蛋白结构 血红蛋白是由4条肽链（两个α和两个β链）组成的。每条肽链都类似于肌红蛋白的肽链，都结合一个血红素。 β珠蛋白结构基因突变抑制β珠蛋白合成使β珠蛋白量减少甚至完全缺失,引起β-地贫 第二节 细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。 第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病 异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖 → DAG↑ → ⊕PKC → ⊕ ACE → AngⅡ↑ →心肌重塑、心肌肥大。 蛋白的降解 目的要求 掌握：基因突变的概念；基因突变的类型及特点；基因突变的遗传学效应。 熟悉：血红蛋白病的发病分子机制；细胞间异常信号、细胞内因素、翻译后加工运输障碍及病原生物基因导致的疾病。 移码突变 密码子插入 β-地贫 γ81(Leu)-β86(Ala) Hb Kenya β-地贫 δ87(Gln)-β116(His) Hb Lepore-Boston 融合突变 不稳定Hb病 β147UAA→ACUAA 延长：Thr---158UAA Hb Tak 无明显症状 α118与119间插入3个氨基酸 Hb Grady 不稳定Hb病 β91～95缺失 Hb Gun Hill 密码子缺失 临床特征 氨基酸变化 异常Hb 基因突变类型 血红蛋白病分子基础 （2）家族性高胆固醇血症 　　一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。 病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。 1.配体结合 结构域 2.EGF前体 结构域 3.含糖基 结构域 4.跨膜结构域 5.胞液结构域 LDL 受体 A B NH2 Cys 1 2 3 4 5 6 7 C COOH 2.蛋白质合成量变化引起的疾病 人珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构 珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素的精确调控，表现为以下特点： 组织特异性 发育阶段特异性 协同性 α-地贫基因缺失类型 α1 α2 正常 基本 正常 αα αα+ 轻度 贫血 α + α+ 轻度 贫血 αα0 高度贫血 α + α0 Hb Bart’s 综合征 α 0 α0 第17位赖氨酸密码子AAG (Lys) → TAG, 发生无义突变,引起β0地贫; β珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、２、４或７个核苷酸，会使突变点以后的读码框遭到破坏，往往造成β-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起β0地贫。 四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转录，使β珠蛋白合成减少，引起β+-地贫。 TATA盒：-32（C→A)、-30